182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

182 965

2

alakítjuk. A sót szüljük, majd szárítjuk. Ily módon 1 rész ( 18,3%) 1 -(4-lluor-benzil)-N-[ 1 -(2-morfolino-etil)4-piperidinil]-lH-benz.imídazol-2-amin-trihidrokloridot kapunk, olvadáspont +300 °C.

46. példa

4,5 rész4-[!-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-1 -pipendinil-etanol, 2 rész N.N-dietil-etil-amin és 195 rész diklór-metán elegyéhez keverés közben 1,7 rész

4-metoxi-benzoil-klorid diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tovább kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanonban hidroklorid-sójává alakítjuk, majd a sót szüljük és szárítjuk. Ily módon 2,5 (43,5%) 4-metoxi-benzoesav-2-(4-[l-(4-fluor-benzilj-1 H-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-e til-észter-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont

189,2 “C.

Azonos módon eljárva megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: fenileeetsav-4-({2-[4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amíno]-l-piperidinilj-etil}}-fenilészter, olvadáspont

135,1 °C;-metoxi-benzoesav-4-J[2-|4-[l -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-aminoJ-l-piperidínilJ-etiljJ-fenüészter, olvadáspont 157,1 °C;

metoxíhangyasav-4-|{2-{4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amíno |-1 -piperidinil{-e til}j -fenilészter, olvadáspont 134,5 és

benziloxihangyasav-4-j(2-{4-[l-(4-fluor-benziI)-lH-benzimídazoí-2-il-amino]-l-píperidinil}-etil}}-fenilészter, olvadáspont 147,8 “C.

10

15

20

48. példa

0,5 rész metil-izocianát, 4,5 rész 4-[{2-(4-[l-(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino]-1 -piperidinil)-e tilj j-fenol és 135 rész tetrahidrofurán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítva 1 rész (20%) N.-metil-karbaminsav4- -{|2-|4-[ 1-(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinilj-etiljj-fenil-észtert kapunk, olvadáspont

172,2 °C.

Hasonló módon eljárva de kiindulási anyagként 4-j(2-j4-[l-(4-flr'U benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]- 1-piperidinilj-etiljj-fenolt és 1-izocianáto-butánt alkalmazva N-butil-karbaminsav-4-jj2-|4-[l-(4-fluor-benzil)-lH■benzimidazol-2-il-amino]-l-|)iperidinilj-etilj}-fenilésztert kapunk, olvadáspont 142,5 C.

49. példa

9 rész 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-ami- 25 no]-l-piperidil-acetonit, Ú 'S ammóniával telített 200 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A 30 maradékot 2-propanonban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük, majd 2-propanon és metanol elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 11 rész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-aminhidrokloridot kapunk, olvadáspont 292,9 °C.

35 Azonos módon eljárva, de kiindulási anyagként 4-[l(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino]-1 -piperidinpropionitrilt alkalmazva N-[l-(3-amino-propil)-4-piperidinü]-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-amin-trihidroklorid-monohidrátot állítunk elő, olvadáspont 239,3 °C. 40

47. példa

1,2 rész klór-acetonitril, 6,7 rész 4-jj2-{4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinilj-etil}j-fenol, 2,8 rész kálium-karbonát és 160 rész 2-propanon elegyét éjszakán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót szüljük, majd szárítjuk. Ily módon 7,4 rész (78,6%) 4-{{2-|4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-íl-amino]-l-piperidinilj-etilj)-fenoxi-acetonitril-dihidroklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspont 224,6 °C.

Azonos módon eljárva megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

4-j{2-j4-[ l-(4-fluor-benzíl)-lH-benzimídazol-2-iI-amino]-l -piperidinilj-etiljj-fenoxi-ecetsav-etilészter, olvadáspont

109,1 “C;

4-l|2-|4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-lH-benzimídazol-2-il-aminoj-1 -píperidinilj-etiljj-feno.xi-ecetsav-metilészter, olvadáspont 109,8 “C és

!-|2-[4-jj2-|4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidinil|-etilj}-fenoxi]-acetil -piperidin-dihidrokiorid, olvadáspont 247 °C.

50. példa

1,8 rész l-izotiocianáto-2-nitro-benzol, 3,7 részN-[l(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-benzil)-lH-benz- 45 imidazol-2-amin és 135 rész tetrahidrofurán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán- és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmaz- 50 va. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,7 rész (67%) N-[j2-|4-[l-(4- fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil|etil|]-N’-(2-nitro-fenil)-tiokarbamidot kapunk.

3,7 rész N-j{2-{4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol- 55 2-il-amino]-l-piperidiniljetilJ|-N’-(2-nitro-fenil)-tiokarbamid, 7 rész vaspor, 0,25 rész koncentrált sósav, 48 rész etanol és 15 rész víz elegyét 1 órán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ammóniával telített metanollal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet szűrjük, 60 majd a szűrletet bepároljuk. Ily módon 3,5 rész N-(2-amino-fenil)-N’-{ |2-j4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2- il-amino]-l -piperidinilj-etilj j-tiokarbamidot kapunk.

3,5 rész N-(2-amino-fenil)-N'-jj2-j4-| 1 -(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinilj-etilj j-tiokarba- 65 mid, 2,2 rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 80 rész eta-20