182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 182 965 2-benzolt adunk és a kevertetést további 4 óra hosszat folytatjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A reakcióelegyet vízre öntjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanonban nitrátsójává alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. Ily módon 1,5 rész (24%) N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N,l-bis?-benzil-lH-benzimidazol-2-amin-dinitrátot kapunk, olvadáspont 156,9 °C. 40. példa 2 rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 részéhez 3,3 rész l-(4-fluor-benzil)-N-{l-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-4-piperidinilj-lH-benzimidazol-2-amint és 120 rész metanolt adunk. A reakcióelegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 5%-os platina/aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva, eluálószerként metil-benzol és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítva 1,3 rész (42%) N-|l-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4-piperidinil|-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 195,3 °C. Hasonló módon eljárva, megfelelő kiindulási nitrovegyületből az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-(4-amino-benzil)-N-|l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]4-piperidinil}-l H-benzimidazol-2-amin-monohidrát, olvadáspont 142,6 °C. 41. példa 7,5 rész l-(4-fluor-benzil)-N-|l-[2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-2-amin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropánban szuszpendáljuk. A terméket szűrve és szárítva 5,5 rész (88,5%) 4-[(2-{4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-arnino]-l-piperidinil}-etil}}-fenol-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 111,6 °C. Azonos módon eljárva, de kiindulási anyagként 1 -(4-fluor-benzil)-N-{l -[2-(3-metil-4-benziloxi-fenil)-etilj-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-2-amint alkalmazva 4-{{2- -|4-[ 1-(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino]-1-piperidinil}-etilJ}-2-metil-fenol-dihidroklorid-monohidrátot állítunk elő, olvadáspont 277,8 °C. 8 rész l-(4-fluor-benzil)-N-{l-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinilj-lH-benzimidazol-2-amin és 225 rész 48%os jégecetes hidrogén-bromid elegyét 3 órán át reíluxhőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük. A szabad bázist ismert módon ammónium-hidroxiddal felszabadítjuk, és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kétszer kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként először triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét, majd triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanonban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. Ily módon 0,8 rész (9%) 3-{{2-{4-[ l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l - -piperidinil(-etilj}-fenol-dihidroklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspont 209,8 °C. 42. példa 1,2 rész 3-bróm-l-propén, 4 rész 4-{}2-{4-[ 1-(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-il-amino]-1 -piperidinil}-etil}}-fenol, 1,4 rész kálium-karbonát és 160 rész 2-propanon elegyét éjszakán át visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanonban hidroklorid-sójává alakítjuk, a sót szűrjük, majd szárítjuk. Ily módon 1 rész (19,9%) 1 -( 4-fluor-benzil)-N- {[ 1 -j2-[4-(2-propenil-oxi)-fenil]j-4-piperidiniljj-1 H-benzimidazol-2-amin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont 224,7 °C. 43. példa 15 rész tionil-klorid, 4 rész 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidin-etanol-dihidroklorid és 375 rész triklórmetán elegyét éjszakán át viszszafolyatás közben keverjük. A kivált terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 13 rész (83%) N-[ 1 -(2-klór-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-amin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont 260 °C. 44. példa 0,9 rész morfolin, 4,8 rész N-[l-(2-klór-etil)-4-piperidinil]-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-amin-dihidroklorid, 3 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 135 rész N,N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át 70 C-on kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítva 0,6 rész (12,5%) j| 2-|4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l -piperidinilj-etilJJ-4-morfolin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 144,8 °C. 45. példa 3,6 rész morfolin, 4,8 rész N-[l-(2-klór-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-amindihidroklorid, 0,1 rész kálium-jodid és 135 rész N,N-dimetilformamid elegyét éjszakán át 70 °C-on kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, majd metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot metanolban hidroklorid-sójává 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
