182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

182 965

2

35. példa

3,3 rész N-metil-N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amint, 100 rész dimetil-szulfoxid és 90 rész benzol 5 °C alatti hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben 0,5 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Ezután a reakcióelegyet további 30 percig kevertetjük, majd 1,5 rész 1 -(klór-metil)-4-fluor-benzolt adunk hozzá, majd a kevertetést éjszakán át folytatjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet vízre öntjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük, majd 2-propanolból kristályosítjuk. 2,8 rész (54,4%) l-(4-fluor-benzil)-N-metil-N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont

246,6 °C.

Azonos módon eljárva megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-<4-klór-benzil)-N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 138 °C;

14 2-metoxi-benzil)-N-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 148,3 °C; 144-metoxi-benzil)-N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 122,4 °C; l-(4-fluor-benzil)-N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 108,5 °C; 144-bróm-benzil)-N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 139,3 °C;

14 4-metil-benzil)-N-[ 14 2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-1 H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 123,4 °C; 142-klór-benzil)-N-[142-fenil-etil)4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 105,5 °C;

1 -b util-N-[ 142-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 76,5 °C és l-eti!-N-| 142-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin-dihidroklorid-dihidrát, olvadáspont

157,2 “C.

5

R’

R2

Bázis vagy só forma

Olvadáspont

H

C6H5-(CH2)2-bázis

136,1 °C

H

4-F-C6 H4 -(CHj )2 -bázis

151,5 °C

H

(4—F-C6H5 )-CH(C6Hs)-2HC1.H20

239,6 °C

H

C6Hs-CH(CH3)-CH2-bázis

144,5 °C

H

^ ye»,bázis

127,6 °C

H

c6h, - '.'H(ch3)-2HC1.H20

239,9 °C

H

(4—F-C6 H4)2 CH-bázis

172,5 °C

H

2-(CH30)-C6 H4-CHjbázis

128,5 “C-ch3

2-(CH3O) C6H4-CHj-2HN03

169,7 °C-CH3

2—Cl-C„ H4-CH2 -2HC1

251,2 °C-CH3

4-Br-C6H4-CH2-2HC1.H20

187,1°C- CH.,

4-(CH30)-CóH4 -CH. -2HN03

163,5 °C-ch3

C6H5-CH,-2HC1

243,1 °C-ch3

4-(CH3)-('i H4-CH2-2HN03

175,3 °C-ch3

4--Cl-C6 H4-CHj —

2HC1

251,3 °C-ch3

n.C4H9 -2HC1

257,9 °C-ch3

C2H5-2HCl.HjO

243,1 °C-C2Hs

c6h5-ch2^

bázis

115,8°C-c2h5

c2h5

bázis

93,2 °C

nC3 H, —

c6h5-ch2-2HC1.H20

159,4 °C

nC3 H, -nC4H9-(COOH)2

177,5°C

nC3 H, m

C2H5-2HC1

160,7 °C

iC3H7-c2h5-2HCLl/2HjO

206,8 °C

iC3 Hv-C6 Hs -CH2 -(COOH)2

215,6 °C

iC3H2-nC4H9-(COOH)2

198,0 °C

nC4 H, -C6H5-CH2

2HC1.2Hj O

160,0 °C

nC4H9 -4-Br-C, H4-CH2-2HC1.2H; O

137,2°C

nC4 H9 -nC4 H9 -2HC1.2Hj O

138,7°C

nC4 H, -4-F-Cj H4 -CHj -2HC1.2H20

135,5 °C

<1

c2h5-2HCI.2H20

123,8°C

36. példa

1,6 rész l-(l-klór-etil)-4-fluor-benzol, 3,2 rész N-[l-(2-feníl-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin, 1 rész nátrium-karbonát és 0,1 rész kálium-jodid, valamint 120 rész 4-metil-2-pentanon elegyét éjszakán át refluxhőmérsékleten kevertetjük, miközben a képződött vizet elválasztjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikagélt és- eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,8 rész (40,7%) l-[l-(4-fluor-fenil)-etil]-N-[ l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2- -amint kapunk, olvadáspont 161,7 °C.

37. példa

A 35. és 36. példában leírt módon eljárva megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő szabad bázis, illetve az abból előállított savaddíciós só formájában.

40

38. példa

3,2 rész N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin, 29 rész [2-(2-tienil)-etil]-4-metil-benzolszulfonát, 1 rész nátrium-karbonát és 135 rész 4-metil- 45 -2-pentanon elegyét éjszakán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük, miközben a keletkező vizet elválasztjuk. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, 50 töltőanyagként szilikagélt, eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2'-oxibiszpropán és 2-propanon elegyéből kristályosítva 1 rész (23,2%) 55 N-[ 1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-l -[2-(2-tienil)-etil]-l H-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 118,3 °C.

39. példa

60 4 részN-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-l-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, 100 rész dimetil-szulfoxid és 90 rész benzol 5 °C alatti hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben 0,5 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót idunk, majd a reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsék- 65 eten kevertetjük. A reakcióelegyhez 1,3 rész klór-metil-18