182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

182 965

2

4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-3-metil-a-(fenoxi-metO)-l-piperidin-etanol-dihidroklorid-monohidrát, olvadáspont 163,3 °C;

a-(4-metoxi-fenoxi-metil)-4-(l-benzil-lH-benzimidazol-2- -il-amino)-l-piperidin-etanol, olvadáspont 162,7 °C;

a-(2-butoxi-fenoxi-metil)-4-[ l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidin-etanol, olvadáspont

138.7 cC;

a-(2,6 -dime toxi-fenoxi-metil)-4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1H-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidin-etanol, olvadáspont 140°C;

4-[ 1-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-a-(2- -metoxi-fenoxi-metil)-l -piperidin-etanol, olvadáspont

174 °C;

4-j{3-j4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil }-2-hidroxi-propoxi}}-acetofenon, olvadáspont

174.7 °C;

a-(2,6-dimetoxi-fenoxi-metil)-4-(l-benzil-lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidin-etanol, olvadáspont 122,2 °C; 4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino]-a-fenil-1-piperidin-etanol, olvadáspont 184,1 °C; és a-(fenoxi-metil)-4-(3-benzil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-amino)-l -piperidin-etanol, olvadáspont 136,6 °C.

31. példa

40,4 rész l-(4-fluor-benzil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-hidrobromid és 400 rész metanol elegyéhez keverés közben 8.8 rész oxiránt adunk, majd a kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. A kivált terméket szüljük és szárítjuk. Ily módon 29 rész (64%) 4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidin-etanol-monohidrátot kapunk, olvadáspont 248,2 °C.

3?, példa

2 rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 részéhez 1,5 rész 37%-os formaldehidoldatot, 3 rész

1- benzíl-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint és 120 rész metanolt adunk. A reakcióelegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékot

2- propanolban hidroklorid-sójává alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. Ily módon 1,5 rész (36,6%) N-(l-metil-4-piperidinil)-l -benzil-1 H-benzimidazol-2-amin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspont 191,1 °C.

A fenti módon eljárva megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

l-(4-fluor-benzil)-N-( l-metil-4-piperidinil)-l H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 145,5 °C; N-(l-ciklohexil-4-piperidinil)-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 168 °C; l-(4-fluor-benzil)-N-[l-(l-metil-2-fenil-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 182,4 °C; l-metil-N-(l-metil-4-piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amin-dihidroklorid-dihidrát, olvadáspont 300,6 °C; l-etil-N-[ KI -metil-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2- -amin, olvadáspont 156,6 °C;

N-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 -fenü-1 H-benzimidazol-2 -amin, olvadáspont 128,5 °C;

3 -(4-fluor-benzil)-N-( 1 -metil-4-piperidinil)-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-amin, olvadáspont 153,4 °C és N-(l-metil-4-piperidinil)-3-benzil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-amin, olvadáspont 141,4 °C.

33. példa

2 rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 részéhez 2 rész ciklohexanont, 3 rész l-benzil-N-(4- -piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint, 1 rész ecetsavat és 120 rész metanolt adunk. A reakcióelegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktív szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot 2,2!-oxibiszpropán és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,5 rész (38,5%) N-(l-ciklohexil-4-piperidinil)-l-benzil-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont: 143 °C.

Hasonló módon eljárva a megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket álhtjuk elő: l-fenil-4-[4-(l-benzil-l H-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidinilj-ciklohexán-karbonitril, olvadáspont 106—107 °C; 4-{4-[ 1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2 -il-amino] -1 -piperidinüj-l-fenil-ciklohexán-karbonitril-dihidroklorid, olvadáspont 275 °C;

l-{{3-{4-[ l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l - -piperidinil}-butil}j-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspont 234,8 C;

N-(l-ciklohexil-4-piperidinil)-3-benzil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-amin, olvadáspont 129,2°.C;

N-[ KI -metil-etil)-4-piperidinil]-3-benzil-3H-imidazo-[4,5- -b]piridin-2-amin, olvadáspont 136,4 °C; és l-(4-fluor-benzil)-N-[l-(2-benzilamino-etil)-4-piperidil]-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 135,6 °C.

34. példa

39,8 rész N-(2-amino-fenil)-N’-etil-N’-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-tiokarbamid, 15 rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 400 rész metanol elegyét éjszakán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet melegen szüljük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. Ily módon 14,5 rész (43%) N-etil-N-[ 1 -(2-fenil-etil)4-piperidini])]-lH-benzimidazol-2- amintkapunk, olvadáspont 204,9 °C.

Azonos módon eljárva megfelelő kiindulási anyagból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

N-[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-propil-l H-benzimidazol-2-amin;

N-( 1 -metil-etil)-N-[ l-(2 -fenil-etil)-4-piperidinü] -1 H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 228,4 °C;

N-ciklopropil-N-t 1 -( 2 -fenil-etil)-4-pigeridinü] -1 H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 193,5 °C;

N-[ l-(2-fenil-etiI)-4-piperidinil]-N-benzil-lH-benzimidazol-2-amin, olvadáspont 191,5 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17