182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 képlettel jelölünk. Ugyancsak előnyösek nem-toxikus sói (például a nátriumsója) is. Az (Ib) képletű vegyület kiváló antibiotikus hatásokkal rendelkezik és kiemelkedik az (I) általános képletű vegyületek közül. Különösen kiváló hatást mutat ez a vegyület a Pseudumo- 5 nas törzsek ellen. A vegyület ugyancsak jó aktivitást tanúsít a Staphylococcus aureus törzsek ellen is. A vegyület baktericid hatása gyors már a legkisebb gátlókoncentrációkhoz hasonló koncentrációknál. A vegyület kiváló baktériumellenes tulajdonságokkal rendel- iq kezik, amelyek nem szenvednek kárt az emberi szérumtól és ezenkívül nagy mennyiségű oltóanyag hatása a vegyülettel szemben csekély. A hatóanyag jól eloszlik a kis rágcsálók testében és hasznos terápiás szinteket szolgáltat szubkután beadás után. Nagy emlősökben a vegyü- 15 let magas és hosszan tartó szérumszinteket ad intramuszkuláris beadás után. A nagy emlősökben mért felezési idő viszonylag hosszú felezési idő lehetőségére utal az emberben, így fennáll annak a lehetősége, hogy kevésbé gyakori adagolás szükséges kevésbé komoly fertőzések- 20 nél. Egereknél Gram-negatív baktériumokkal okozott kísérleti fertőzéseket sikeresen kezeltünk ezzel a vegyülettel és különösen kiváló védelmet kaptunk a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, ez egy olyan organizmus, amely rendszerint nem érzékeny cefem-karbonsavat 25 tartalmazó antibiotikumokra. Ezt a védelmet összehasonlítottuk egy aminoglikoziddal, például amikacinnal való kezelésnél kapott eredménnyel. Akut toxicitási kísérletek egereknél ezzel a vegyülettel l,0g/kg feletti LD5o értékeket adtak. Nefro-toxicitás nem volt észlel- 30 hető patkányoknál 2,0 g/kg-os adagok esetében. Az (Ib) képletű vegyületekhez hasonló tulajdonságokkal rendelkezik a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimíno)acetamido]-3-[( 1 -metilpiridinium-4-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát, valamint 35 nem-toxikus sói (például a nátriumsó). A? előnyös, találmány szerinti eljárással előállítható, (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közül a következőket nevezzük meg: (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxi- 40 prop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát; (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-1 -oxiimino)ace tamido]-3-[( l-metilpiridinium-2-il)-tiometil]cef-3-em~4-karboxilát; 45 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiímino)acetamido]-3-( 1 -metiltetrazol-5-iltiometil)cef-3-em-4-karbonsav; (6R,7R)-7-[(Z>2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)acetamido]-3-( l-metiltetrazol-5-iltiome- 50 til)cef-3-em-4-karbonsav; (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amínotiazol-4-íl)-2-(2-karboxiprop--2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-3-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát; (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprcp-55 -2-oxiimino)acetamido]-3-[(l,2-dimetilpirazolium-3-il)-tiometil ] cef-3-em-4-karb oxilát; (6R,7R)-7-[(Z>2-(2-aminotiazol-4-il>2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[(l,3-dimetilimidazolium-2-il)-ciometiljcef-3-em-4-karboxilát; és a 60 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop--2-oxiimino)acetamido]-3-[(l-metilpiridinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát. A találmány szerinti eljárással előállítható más (I) általános képletű vegyületeket a következőkben táblá- 65 zatosan felőrölünk oly módon, hogy megadjuk az Ra,Rb és V^Jubsztituenseket: Ra Rb Y a) alkil csoportok-ch3 -c2hs l-metilpiridinium-2-il-C,HS-c2Hs l-metilpiridinium-2-il-ch3-c2h5 l-metilpiridinium-3-il-c2h<-c2h5 l-metilpiridinium-3-iI-ch3-c2h5 l-metilpiridinium-4-il-c2h-c2h5 l-metilpiridinium-4-il-ch3-C2Hs l-metil-pirimidinium-2-il-c2h.-c2h5 l-metil-pirimidinium-2-il-ch3-ch3 l-metü-pirimidinium-4-il-ch3-c2h5 l-metü-pirimidinium-4-il-c2iu-C2Hs l-metil-pirimidinium-4-il-ch3-C2Hs l,2-dimetil-pirazolinium-3-il —C2 H3 c2h5 1,2-dimetü-pirazolinium-3-il-ch3-c2h5 l,3-dimetil-imidazolium-2-il-c2h,-c2h; 1,3-dimetil-imidazolium-2-il-ch3-C2 Hs l-metil-tetrazol-5-i]-c2h5 —C2 h5 l-metil-tetrazol-5-ü 1 Ra - C — Rb Y I b) cikloalkilidén-csoportok ciklopropilidén ciklopen tűidén ciklohexilidén ciklopropilidén ciklobutilidén ciklopentilidén ciklohexilidén ciklopropilidén ciklopentilidén ciklohexilidén ciklopropilidén ciklobutilidén ciklopentilidén ciklopropilidén ciklobutilidén ciklopentilidén ciklopropilidén ciklopentilidén ciklopropilidén ciklobutilidén ciklopentilidén l-metilpiridinium-2-il l-metiIpiridinium-2-il l-metilpiridinium-2-il l-metilpírídiníum-3-íI l-metilpiridinium-3-il l-metilpiiidíníum-3-íl l-metilpiridinium-3-il l-metiJpiridínium-4-il l-metilpiridinium-4-il l-metiIpiiidinium-4-il l-metil-pirimidinium-2-il l-metii-pirímidiníum-2-íI l-metil-pirimídinium-2-il 1.2- dimetil-pirazolium-3-iI 1.2- dimetil-pirazolium-3-il 1.2- dimetil-pirazolium-3-il l-metil-tetrazol-5-il l-metil-tetrazol-5-il 1.3- dimetil-imidazolium-2-il 1.3- dimetil-imidazolium-2-il 1.3- dimetil-imidazolium-2-il Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására használhatók embereknél és állatoknál egyaránt. Ilyen betegségek a légzőszervi megbetegedések és a vizeletvezető rendszernél jelentkező betegségek. Az (I) általános képletű antibiotikus hatású vegyületeket és nem-toxikus sóikat, valamint belső sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése az előzőekben megadott; B jelentése US vagy US — 0 (a- vagy ß-); R1 hidrogénatom vagy valamely karboxil-csoportot blokkoló csoport, például egy észterformálő alifás vagy aralifás alkohol vagy egy észterformáló fenol, szilanol vagy sztannol maradéka, ahol az alkohol, fenol, szilanol vagy sztannol előnyösen 1—20 szénatomot tartalmaz; és a szaggatott vonalú kötés a 2-es, 3-as és a 4-es helyzetekben azt mutatja, hogy a vegyület egy cef-2-em- vagy cef-3-em-vegyület, vagy egy sót, például ásványi savval, így hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval alkotott sót vagy valamely szerves savval, így metánszulfonsawal 4
