182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 vagy p-toluolszulfonsawal alkotott sót, vagy egy N-szililszármazékot, vagy egy a 4-es helyzetben, ahol Y egy kvaterner nitrogénatomot tartalmaz, egy -COO“ csoporttal rendelkező megfelelő vegyületet, egy (III) általános képletű savval, ahol Ra és Rb jelentése az előbbiekben megadott; R2 egy karboxil-csoportot blokkoló csoport, például R1 -re megadott csoport; és R3 amino-csoport vagy védett amino-csoport, vagy ennek megfelelő acilező szerrel acilezünk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ra, Rb, R3, B és a szaggatott vonal jelentése az előzőekben megadott; R4 és R4a egymástól függetlenül hidro• génatomot vagy egy karboxil-csoportot blokkoló csoportot jelent; és X egy nukleofil-csoport helyettesíthető maradéka, például acetoxi- vagy diklóracetoxi-csoport vagy valamely halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamely sót egy —CH2 SY képletű csoportnak, ahol Y jelentése a fenti, a 3-as helyzetben való kialakítására alkalmas kén tartalmú nukleofil vegyülettel reagáltatunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Yjelentése valamely Cj _ 4-alkil-csoporttal helyettesített kvaterner nitrogénatom a heterociklusos gyűrűben, valamely (V) általános, képletű vegyületet, ahol Ra, Rb, R3, B és a szaggatott vonal jelentése a fent megadottakkal egyezik; R4 és R4a ebben az esetben karboxil-csoportot blokkoló csoport; és Y1 egy C-atomon keresztül kapcsolódó, tercier nitrogénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, C]_4-acilező szerrel reagáltatunk és Ci _4-alkil-csoportot viszünk be az Y1 csoport heterociklusos gyűrűjében lévő tercier nitrogénatomra, ezután szükséges és/vagy kívánt esetben a következő reakciók bármelyikét megfelelő sorrendben elvégezzük; 1. egy A2 -izomert a kívánt A3 -izomerré alakítunk, 2. egy olyan vegyületet, amelyben B jelentése >S -»■ 0, olyan vegyületté alakítunk, amelyben B jelentése ,S, 3. valamely karboxil-csoportot nem-toxikus sóvá, és 4. valamely ^karboxil-csoportot blokkoló csoportot és/vagy N-védő-csoportot eltávolítunk. A fent leírt a) eljárásváltozatnál a (II) általános képletű kiindulásig anyag előnyösen olyan vegyület, amelyben B jelentésé 2S és a szaggatott vonal cef-3-em-vegyületet képvisel. Abban az esetben, ha az Y csoport a (II) általános képletben, például ahogy egy N-alkilpiridinium-csoportban, töltést tartalmaz és a vegyület a 4-es helyzetben egy —COOR1 csoportot tartalmaz, ahol R1 jelentése a fenti, a vegyület egy társult A- aniont, így halogenid-, például klorid-, bromid- vagy trifluoracetát-aniont foglal magában. Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál használható acilező szerek a savhalogenidek, különösen a savkloridok vagy -bromidok. Ilyen acilező szereket úgy készíthetünk, hogy a (III) általános képletű savat vagy ennek sóját valamely halogénező szerrel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy. oxalilkloriddal reagál tatjuk. Savhalogenidekkel való acilezést vizes vagy nem-vizes reakcióközegben, általában — 50 °C és +50 °C közötti, f előnyösen —20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötő szer jelenlétében végezhetünk. Alkalmas reakcióközegek a vizes ketonok, így a vizes aceton, észterek, így az etilacetát, halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, amidok, így a dimetilacetamid, nitrüek, így az acetonitril, vagy két vagy több ilyen oldószer elegye. Megfelelő savmegkötő szerek a tercier aminok (például trietilamin vagy dimetilanilin), a szervetlen bázisok (például kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát) és az oxiránok, így a rövidszénláncú 1,2-alkilénoxidok (például etilénoxid vagy propilénoxid), amelyek megkötik az acilezési reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidet. A (III) általános képletű savak maguk is használhatók acilező szerként az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. A (III) általános képletű savakkal az acilezést előnyösen valamely kondenzáló szer jelenlétében, például egy karbodiimid, előnyösen N,N’-diciklohexilkarbodiimid vagy N-etil-N’-7-dimetilaminopropilkarbodiimid; valamely karbonil-vegyület, így karbonildiimidazol; vagy egy izoxazolium-só, így N-etil-5-fenilizoxazoliumper-klorát alkalmazása mellett végezzük. Az acilezést más (III) általános képletű amidképző savszármazékkal, így például valamely aktivált észterrel, szimmetrikus anhidriddel vagy kevert anhidriddel, mégpedig pivalinsawal vagy halogénformiáttal, így rövidszénláncú alkilhalogénformiáttal is végezhetjük. Kevert anhidridek szintén képezhetők foszfortartalmú savakkal, például foszforsavval vagy foszforossawal, kénsawal, alifás vagy aromás szulfonsavakkal (például p-toluolszulfonsawal). Valamely aktivált észtert kényelmesen állíthatunk elő in situ, például 1-hidroxibenzotriazol felhasználásával egy fent megadott kondenzálószer jelenlétében. Más változat szerint az aktivált észter előképezhető. Az acilezési reakciókat, mind a szabad savakkal, mind a fent említett amidképző származékaikkal, előnyösen vízmentes reakcióközegben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben, hajtjuk végre. Kívánt esetben a fenti reakciókat valamely katalizátor, így 4-dimetilaminopiridin jelenlétében vitelezzük ki. A (III) általános képletű savak és az ezeknek megfelelő acilező szerek kívánt esetben savaddíciós sóik formájában is készíthetők és alkalmazhatók. így például a savkloridok kényelmesen használhatók hidrokloridsóikként, a savbromidok pedig hidrobromid-sóikként. A b) eljárásváltozatnál a kéntartalmú nukleofil az X helyettesítők széles változatainak a (IV) általános képletű cefem-karbonsav-származékokból való kiszorítására használható. A kiszorítás könnyű volta bizonyos mértékben összefügg a HX sav pKa értékével, amelyből a szubsztituens származik. így az erős savakból levezethető atomok vagy csoportok általában könnyebben kicserélhetők, mint a gyenge savakból származó atomok vagy csoportok. A kiszorítás könnyűsége bizonyos mértékig összefügg a kéntartalmú nukleofil pontos jellegével is. Az X csoportnak az említett kéntartalmú nukleofillal való kiszorítása kényelmesen elvégezhető oly módon, hogy a reakciópartnereket oldatban vagy szuszpenzióban tartjuk. A reakciót előnyösen 1-10 mól nukleofil alkalmazásával hajtjuk végre. Nukleofil kiszorításos reakciókat kényelmesen olyan (IV) általános képletű vegyületeknél végezhetünk, ahol az X helyettesítő halogénatom vagy aciloxi-csóport, például egy később tárgyalásra kerülő csoportok valamelyike. Aciloxi-csoportok Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, ahol X egy acetoxi-csoport, megfelelő kiindulási anyagok a nukleofil kiszorításos reakcióban, amelynek során a kicseré5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
