182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 izomerek. A szin-izomer formát az (1) konfigurációjú csoport határozza meg a karboxamido-csoport vonatkozásában. A leírásban a szin-konfigurációt szerkezetileg a (2) képletű csoport jellemzi. Mivel a találmány szerinti vegyületek geometriai izomerek, magától értetődik, hogy a megfelelő anti-izomerrel alkotott elegyek is léteznek. A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek szolvátjai (elsősorban hidrátjai) is. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói is. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban is létezhetnek (például a 2-aminotiazolil-csoport vonatkozásában) és ilyen tautomer formák, például a 2-iminotiazonilil-forma, ugyancsak a találmány körébe tartoznak. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek többféle kötött-ion formában is létezhetnek, például amelyekben a 4-karboxil-csoport protonnal rendelkezik, míg a 7-oldalláncban lévő karboxil-csoport meg van fosztva protonjától, a találmány oltalmi köre a többféle kötött-ion formára is kiterjed. Megállapítottuk azt is, hogy amennyiben Ra és Rb az (I) általános képletben különböző C i _ 4-alkil-csoportokat képvisel, akkor az a szénatom, amelyhez kapcsolódnak, egy aszimmetriacentrumot jelent. Az ilyen vegyületek diasztereoizomerek és a találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomerjeit és ezek elegyeit is. Az (I) általános képletben az Y szubsztituens által képviselt heterociklusos gyűrű például 1 —4 nitrogénatomot és kívánt esetben egy kénatomot tartalmazhat. Ilyen heterociklusos csoportok például az imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, tiadiazolil- és a tiazolidinil-csoportok. A heterociklusos gyűrű kívánt esetben egy vagy több Ci _4-alkil-csoporttal, például metil-csoporttal, lehet helyettesítve, amely például a nitrogénatomhoz kapcsolódhat. Az (I) általános képletű vegyületek széles baktériumellenes hatás-spektrumot mutatnak. Gram-negatív organizmusok ellen a hatás szokatlanul nagy. Ez a nagy hatás kiteljed egyes ß-1 akta mázt termelő Gram-negatív törzsekre is. A vegyületek nagy stabilitást tanúsítanak olyan ßlaktamázokkal szemben is, amelyeket Gram-negatív organizmusok széles tartománya termel. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokatlahul nagy aktivitást mutatnak a Pseudomonas organizmusok törzsei ellen, így például a Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen, valamint nagy aktivitást tanúsítanak az Enterobacteriaceae számos törzsével szemben (például az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens törzsek, Providence fajták, Proteus mirabilis, és különösen indolpozitív Proteus organizmusok, így a Proteus vulgaris és Proteus morganii ellen), továbbá hatást mutatnak a Haemophilus enfluenzae ellen. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikus tulajdonságai nagymértékben felülmúlják az aminoglikozidok, így az amikacin vagy a gentamicin tulajdonságait. Ez elsősorban különböző Pseudomonas organizmusok törzsei elleni hatás esetében áll fenn, amelyek nem érzékenyek a kereskedelmi forgalomban lévő antibiotikus vegyületekkel szemben. Az aminoglikozidoktól eltérően, az antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékoknak csekély a toxicitása emberben. Az aminoglikozidoknak az embergyógyászatban való használatát korlátozza és bonyolulttá teszi ezeknek az antibiotikumoknak a nagy toxicitása. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok tehát összehasonlíthatatlanul nagy előnyökkel rendelkeznek az aminoglikozidokhoz mérten. Nem-toxikus só-származékok, amelyek az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő egyik vagy mindkét karboxil-csoport reakciójából képződnek, a szervetlen bázisokkal alkotott sók, így az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók) és az alkáliföldfémsók (például a kalciumsók); aminosavakkal alkotott sók (például a lizin- és argininsók); szerves bázisokkal képzett sók (például a prokain-, feniletilbenzilamin-, dibenziletiléndiamin-, etanolamin-, dietanolamin és N-metilglukózaminsók). Más nem-toxikus só-származékok a savaddíciós sók, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval és a trifluorecetsawal alkotott sók. A sók réznitrátok formájában is létezhetnek, például valamely polisztirolgyantával vagy olyan térhálósodott polisztirol-divinilbenzol-kopolimergyantával, amely amino- vagy kvaterner-amino-csoportokat vagy szulfo-csoportokat tartalmaz, vagy karboxil-csoportokat tartalmazó gyantával, például valamely poliakrilsavgyantával képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal alkotott oldható sói (például az alkálifémsók, így a nátriumsó) jól használhatók a gyógykezelésnél, mivel az ilyen sók gyorsan eloszlanak a testben a beadás után. Abban az esetben azonban, ha az (I) általános képletű vegyületek oldhatatlan sóira van szükség különleges alkalmazásra, például raktárra való készítésre, ilyen sók is készíthetők hagyományos módon, például megfelelő szerves aminokkal. Ezek és más só-származékok, így a p-toluolszulfonsawal és a metánszulfonsawal alkotott sók, közbenső termékekként alkalmazhatók (I) általános képletű vegyületek készítésénél és/vagy tisztításánál, például az alábbiakban leírt módszereknél. Előnyösek például az olyan találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, ahol Y valamely 1 —4 nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrűt (heteroatomként kénatom nincs jelen), különösen 1—2 nitrogén heteroatomot tartalmazó gyűrűt képvisel, elsősorban pedig a csupán egy nitrogén heteroatomot tartalmazó gyűrűk előnyösek. Ezek a vegyületek előnyösen 1 vagy 2 metil-csoportot tartalmaznak a gyűrűben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódva úgy, hogy a gyűrű egy metil-csoporttal helyettesített kvatemer nitrogénheteroatomot tartalmaz. Ilyen Y csoportok példáiként az 1-metilpiridinium-, az 1-metilpirimidinium-és az 1,2-dimetilpirazólium-csoportokat említjük meg. Nagy antibiotikus hatásuk miatt előnyös csoportot alkotnak az (I) képletű vegyületek olyan képviselői, amelyek az (la) általános képletnek felelnek meg, ahol Ra és Rb jelentése az előzőekben megadott, valamint nem-toxikus sóik. >' Az (la) általános képletben Ra és Rb mindegyike elő■ nyösen metil-csoportot képvisel vagy azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, egy ciklobutilidén-csoportot alkot. Az (la) képletnek megfelelő vegyület egy előnyös képviselője a (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-1 -oxiimino)acetamido] -3-[( 1 -metilpiridinium-4-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát, amelyet (Ib) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
