182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 hasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így I, 137 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. [a]„ + 8° (c 0,5, CHCI3), ('max (CHBr3) 3405 és 3275 (NH), 1793 (0-laktám), 1725 (C02R), 1648 és 1527 (CONH), 1624 (C = N) és 758 cm-1 (fend). d) (6R, 7/?y-2-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxümino)-acetamido-3-[f 1 -metilpiridinium-3-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátsó 0,99 g c) pont szerinti terméket 1 ml anizollal és 4 ml trifluorecetsawal kezelünk a 8. c) példában leírt módon, így 0,583 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. [a]D + 27° (c 0,69, H2 0:EtOH = 1:1), Xmax (pH 6-os puffer) 232 nm (Ej^m 286) és 256 nm <e!J„ 254). II. példa a) Difenilmetil-( 1S,6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino j-2-( 2-tritilaminotiazol-4-il jacetamido]-3-[l,3-dimetilimidazolium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4- -karboxildt-1 -oxidbromidsó 0,825 g 7. előállításmód szerint készített terméket 4 ml száraz tetrahidrofuránban 0,108 g 1,3-dimetilimidazol-4-il-2-tionnal kezelünk és az elegyet 24°-on 3 óra hosszat keverjük. A keletkező oldatot keverés közben 150 ml éterhez adjuk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk, így 0,834 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. Op. 150-160° (bomlik). Md + 19° (c 0,78, CHCI3). bj Difenilmetil-( 6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino )-2-(2- tritilaminotiazol-4- ilj-acetamido\-3-[(l ,3-dimetilimidazolinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidsó 0,725 g a) pont szerinti terméket 5 ml acetonban lényegében a 8. b) példában leírt módon kezelünk és így 0,759 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában, amely 135—145°-on bomlás közben olvad. [a]D + 10° (c 0,29, CHCI3). c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido]-3-[(1,3-dimetilimidazolinium-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátsó 0,65 g b) pont szerinti terméket 0,5 ml anizollal kezelünk, utána pedig 2 ml trifluorecetsawal reagáltatjuk a terméket és a kapott anyagot lényegében a 8. c) példában leírt módon izoláljuk, így 0,273 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. [a]D + 110° (c 0,52, EtOH:H2 O = 1:1); Xmax (pH 6-os puffer) 235 nm (E^ 307), Xinf 253 nm (Ej 245), X^f 275 nm (E}*m). 12. példa aj Difenilmetil-(6R,7R)-7-[(ZJ-2-(1-terc-butoxikarbonil-ciklobut-1-oxiimino )-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido\3r(l -metiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát 4,5 g 6. előállításmód szerint készített terméket 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,18 g 1-hidroxibenzotriazol-hidrátot, ezt követően pedig 2,39 g diciklohexilkarbodiimidet. A keletkező szuszpenziót 3,82 g difenilmetil-7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-iltiometil)cef-3-em-4-karboxiláttal kezeljük és az elegyet 25°-on 24 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:2—1:1 arányú etilacetátpetrolétereleggyel végezzük. A terméket éterből kikristályosítjuk és így 4,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 139°-on bomlás közben olvad. [a]D (DMSO) -68°, Xmax (EtOH) 260 nm (inf) (e 22.000). b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-( 1 -karboxiciklobut-1 -oxnmino)-2- -(2-trititaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(l-metiltetrazol-5- -iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 2,445 g a) pont szerinti terméket 10 ml anizolban 20 ml trifluorecetsawal kezelünk és az elegyet 1 óra hosszat 25°-on keverjük. Az illékony oldószer legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat petroléterrel kezeljük, a keletkező szilárd anyagot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel alaposan átmossuk, szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 1,21 g mennyiségben, amely 143°-on bomlás közben olvad. Xmax (pH 6-os puffer) 258 (inf) (e 20.530), 305 (inf) (e 6.450). c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-1 -oxiimino )-acetamido]-3-( 1 -metiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 1,155 g b) pont szerinti terméket feloldunk 15 ml 90%-os hangyasavban és az oldatot 4 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 25°-on 1 óra hosszat keverjük, utána vízbe öntjük és szűrjük. A szűrletet diklórmetánnal extraháljuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük és így 407 mg cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D (DMSO) -65°, Xmax (pH 6-os puffer) 240 (e 18.350), 252 (inf) (e 18.050) 302,5 nm (inf) (e 7.600). Még több cím szerinti vegyületet kapunk, az anyalúgokat, valamint a b) lépésben kapott mosófolyadékokat bepároljuk. ( 13. példa a) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z}-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino )-2-( 2-tritilaminotiazol-4-ilj-acetamido ]-3-(1 -metiltetrazol-5-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát 4,39 g 4. előállításmód szerint kapott termék és 1,18 g 1-hidroxibenzotriazol-hidrát 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 3,8 g difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-(l-metiltet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
