182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 razol-5-iltiometil)cef-3-emkarboxilátot, ezt követően pedig az elegyhez hozzáadjuk 2,37 g diciklohexilkarbodiimid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 24 óra elteltével szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografdljuk és az eluálást 1:1 -3:2 arányú etilacetát-petroléter (fp. 60^80°) eleggyel végezzük. A kapott anyagot éterből átkristályosítjuk és így 2,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 141°-on olvad. [a]D (DMSO) —73°. b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino }-acetamido]-3-( 1 -metiltetrazol-5-iltiometil J-cef-3-em-4-karbonsav 2,0 g a) pont szerinti terméket 10 ml anizolban 20 mi trifluorecetsawal együtt keverünk 25°-on 2,5 óra hosszat, majd az illékony oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig megosztjuk víz és etilacetát között. A vizes fázist bepároljuk és így 920 mg cím szerinti vegyületet kapunk. [ajD (DMSO) -58*. Amax (pH 6-os puffer) 232 (inf) (e 17.860), 256 nm (inf)(e 16.280). 14. példa a) (6R: 7R)-7-{(Z)-2-{2-aminotiazol-4-il)-2-{l-karboxicikh but-1-oxiimino )-acetamido]-3-( pirid-4-iltiometil)-cef-3-em-4-kurboxilát 12 g 2. b. példa szerinti terméket hozzáadunk 21 g nátriumjodid 20 ml vízzel készített oldatához környezeti hőmérsékleten. Ezután 40 perc leforgása alatt 3,72 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az elegyhez, majd 3,5 g 4-merkapto-piridinnel elegyítjük és az egészet 4 óra hosszat 70°C-on melegítjük. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hűtjük és 2 liter acetonhoz adjuk, így 14 g cím szerinti vegyületet kapunk. T (DMSO-dé) 3,24 (s, aminotiazol-proton), 1,69 (d, J = 5 Hz) + 2,68 (d, J = 5 Hz) (piridinium-protonok), 4.2-4,5 (m, 7 —H), 4,98, 7,2-7,8 + 7,8-8,4 (m, ciklobután-proton). b) (6R, 7R)-7-{( Z)-2-( 2-aminotiazol-4-il)-2-( l -karboxiciklobut-1 -oxiimino )-acetamido]-3-( 1 -metilpiridinium-4- -il-tiometil)-cef-3-em-4-karboxilat 5 g a) pont szerinti terméket környezeti hőmérsékleten feloldunk 30 ml metanol és 20 ml víz elegyében, majd 0,84 g metiljodid 10 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk és utána az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig acetonnal trituráljuk és ily módon 3,98 g szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyületet tartalmazza. t (DMSO—d6): 5,84 (s, metil-csoport protonok a piridiniumgyűrűn). Nagy nyomású folyadékkromatográfiás analízis olyan csúcsot ad, amelynek a tartózkodási ideje megegyezik a 4. c. példa szerinti termékével. 15. példa a) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobut-1 -oxiimino )-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acet-amido]-3-(l-metilpiridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilátbromid 0,92 g foszforpentaklorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát 0°-ra hűtjük és 2,33 g 6. előállításmód szerint készített terméket adunk hozzá. A kapott oldatot körülbelül -20°-on keverjük 30 percig és utána hozzáadunk 1,25 ml trietilamint. Az elegyet további 5 percig -20°-on keverjük, azután az oldatot keverés közben hozzáadjuk a 6. a. példa szerinti termék 40 ml metilénkloridial készített szuszpenziójához —10°-on. Az elegyet környezeti hőmérsékleten keveijük körülbelül 2 óra hosszat, ez idő alatt az lassan kitisztul, és ekkor 200 ml víz és 300 ml etilacetát elegyébe öntjük. Az elegyet rázzuk és az etilacetátos réteget elkülönítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 30 ml tetrahídro‘'uránban oldiuk és 90 ml dietiléterrel keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 2,3 g cím szerírti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek a spektroszkópiai tulajdonságai hasonlítanak a 7. b. példa szerinti termék tulajdonságaihoz. bj (6R, 7R)- 7-[(ZJ-2-(2-aminotiazol-4-ilj-2-( 1 -karboxiciklobut-1-oxiiminoj-aceta r:4o\-3-(l-metilpiridinium-4- -iltiometil)-cef-3-em-4-karboxildt 0 9 g a) pont szerinti terméket 7 ml 98%-os hangyasavban keverünk 15 percig szobahőmérsékleten, majd 0,2 ml tömény sósavat adunk hozzá és a keverést 1 1/2 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert nagyvákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk és a keletkező szilárd habot 30 mi acetonnal trituráljuk. A szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek az nmr spektruma hasonlít a 4. c. példa szerinti termékéhez. Xm,ix (pH 6-os puffer) 226 nm (Ej^°m 286), 303,5 nm (Eicm 346)’ 255 nm (Ejl 215). Gyógyszerpéldák A példa - Száraz por injekcióhoz Ampulla (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop -2- -cxíimíno)acetamido]-3-( 1 -metilpiridinium-4-il)-tiometil- -cef-3-em-4-karboxilát 500 mg nátriumacetát, vízmentes 69 mg Módszer Az antibiotikus hatású cefem-karbonsavat nátriumacetáttal összekeverjük és üvegampullába töltjük. Az ampulla fejrészét nitrogénnel tisztítjuk és kombinációs zárral lezárjuk. Beadás céljából a terméket 2 ml víz hozzáadásával oldjuk befecskendezés céljára. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
