182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 A terméket 10 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját ecetsawal 4,5-re állítjuk be. Az oldatot 10 ml „Amberlite” LA2 gyanta, 10 ml etilacetát és 0,75 ml ecetsav elegyével kezeljük, majd környezeti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A vizes réteget elkülönítjük és 5 ml etilacetáttal mossuk. A vizes kivonatban oldott etilacetátot rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A keletkező oldat pH-ját ismét 4,5-re állítjuk be ecetsavval. Az oldatot 330 mmX25 mm nagyságú „Amberlite” XAD—2 oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel (körülbelül 1,2 liter), majd 2:1 arányú víz-etanol-eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat (körülbelül 1,2 liter) egyesítjük és kis térfogatra (körülbelül 25 ml) bepároljuk rotációs bepárlón. A maradékot fagyasztva szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 530 mg mennyiségben. Xmax (pH 6-os puffer), 231 nm (E\fm 351) és 303 (e\% 428), inflexió 255 nm-nél (EÍ% 267). v lem ■” K lem ' r(D2 0 + NaHCXV) 1,64 (d, J 6 Hz) és 2,21 (d, J 6 Hz) (piridilprotonok), 3,07 (s, tiazol-5-il-proton), 4,21 >(d, J 4 Hz, 7-H), 4,75 (d+, J 4 Hz, 6-H), 5,5-5,8 (sötét ABq, 3—CH2). 5,84 (s, NCH3), 6,4 (ABq-centrum J 15 Hz, 2-H2), 7,58 és 8,1 (ciklobutil-protonok). 5. példa a) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2- oxiimino )- 2-oxiimino)-2-( 2-tritilaminotiazol-4-il}-acetamido]-3-brómmetil-cef-3-em-4-karboxilát 8,8 g foszforpentakloridot keverés közben feloldunk 400 ml metilénkloridban. Az oldatot —20°-ra hűtjük és 22,8 g 4. előállításmód szerint készített termékkel kezeljük, majd a keletkező átlátszó oldatot körülbelül 30 percig —15°-on kezeljük. Ezután 15,8 ml trietilamint adunk az oldathoz és a keletkező elegyet —15°-on tartjuk további 5 percig, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 19,8 g difenilmetil-(6R,tR)-7-amino-3-brómmetilcef-3-3m-4-karboxilát-hidroklorid és 5,6 ml trietilamin 400 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben. A keverést —15 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk, utána 10 perc múlva a hűtést megszüntetjük és az elegyet tovább keverjük. Eközben a hőmérséklet körülbelül 30 perc alatt a környezetnek megfelelő hőmérsékletre emelkedik. Az elegyet 1 liter víz és 400 ml metilénklorid elegyébe öntjük, az elegyet rázzuk és a szerves réteget elkülönítjük. A vizet 100 ml metilénkloriddal visszamossuk. A kezdeti metilénklorid-réteget híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (körülbelül 8-as pH) mossuk és utána a vizes réteget tovább mossuk a visszamosó oldószerrel. A szerves rétegeket egyesítjük és félig telített konyhasó-oldattal mossuk. A metilénkloridos réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így száraz szilárd habot kapunk. Ezt a habot kiszedjük a bepárolóedényből és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 40,25 g cím szerinti vegyületet kapunk barnássárga szilárd anyagként. t(CDQ3) 3,03 (s, -CH.Ph2), 3,27 (s, tiazcl-5-il-proton), 4,04 (dd, J 4 Hz + 9 Hz, 7-H), 5,0 (d, J 4 Hz, 6-H), 5,72 (s, 3—CH2), 6,3-6,7 (ABq 2-H2), 8,37 + 8,41 (2Xs, C—Me2). b) Dimetü-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-terc-butoxikarbonilprop-2- -oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-( 1-metil-piridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-bromid 40 g a) pont szerinti terméket feloldunk 500 ml tetra- 5 hidrofuránban és keverés közben 5,0 g N-metilpiridil-4- tionnal kezeljük az oldatot. Az oldatot 6 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük és hozzáadunk 2,0 liter dietilétert. Ezután az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 16 órán át 0°-on hütjük. A keletkezett szilárd 10 anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel alaposan mossuk és 16 óra hosszat vákuumban szárítjuk, így 39,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, r (CDQ3) 1,1—1,3 (széles d, N-Me-vel szomszédos piridiniumprotonok), 2,2—2,4 (széles d, C-S-el szom- 15 szédos piridiniumprotonok), 3,27 (s, tiazol-5-il-proton), 3,36 (széles s Ph,CNH), 3,9-4,2 (dd, J 5 Hz + 9 Hz 7-H) 4,90 (d, J 5 Hz, 6-H) 5,64 (széles s C3- CH2 E NMe) 6,1-6,6 (széles m, 2-H2), 8,38 + 8,40 (2Xs, C—Ne2 ), 20 ymax (nujol) 1802 (j3-laktám), 1708 cm-1 (C02H). c) (6R, 7R)- 7- \{£, -2-(2-aminotiazol-4-ilj-2-f2-karboxiprop-2-oxümino )acetamido}-3-( l-metilpiridinium-4-iltio-25 metil, -cef-3-ern-4-karb. : ;iát 40 g b) pont szerinti terméket felveszünk 320 ml trifluorecetsav és 80 ml anizol elegyében és az egészet jeges fürdőben keverjük 1 1/2 óra hosszat. A kapott oldatot 3 liter Úszta víz és 1,5 liter dietiléter elegyébe öntjük és 30 erőteljesen rázzuk. A vizes réteget elkülönítjük és 3X1.5 liter dietiléterrel mossuk, majd körülbelül 50°-on vákuumban szárazra pároljuk. A keletkező habot körülbelül 500 ml acetonnal trituráljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban 35 40 -oi szárítjuk. így 1 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek az nmr spektroszkópikus tulajdonságai a 3b.) példa szerinti termékre emlékeztetnek. Xmax (pH 6-os puffer) 230,5 nm (Ejcfm 320), 303 nm 40 (Ej 385), Xinf 258 nm (Ej^m 233). A fluorpróba azt mutatja, hogy a termék bizonyos mennyiségű trifluorecetsavat tartalmaz (2,8%). 6. példa a) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-amino-3-( 1 -metilpiridinium-4- iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát-bromid 50 500 mg difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-brómmetil-cef-3-em4-karboxilát-hidrokloridot 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0,14 ml trietilaminnal kezeljük. Az elegyet körülbelül 5 percig 0°-on keverjük, ekkor kitisztul. Az oldatot 150 mg N-metilpiri- 55 dil-4-rionnal kezeljük, a kapott elegyet 2 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keverjük és utána 16 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A keletkező fehér színű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, tetrahidrofuránnal és dietiléterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk környezeti 60 hőmérsékleten 16 óra hosszat. Ily módon 500 mg cím szerinti terméket kapunk. r (DMSO—d6) 1,26 (d, az NMe-vel szomszédos piridiniumprotonok), 2,09 (d, piridinium-protonok), 3,01 (s, CH.Ph2), 4,88 (d, J 5 Hz, 7-H), 5,08 (d, J 5 Hz, 6-H), 65 5,77 (s, 3—CH2 és NMe), 6,15 és 6,50 (m, 2-H2 ). 12
