182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 b) Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonüprop-2-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3- -(1- metilpiridinium - 4 - il-tiometil)-cef-3-em-4-karboxildt•bromid 170 mg foszforpentakloridot 8 ml metilénkloridban oldunk és a 0°-ra hűtött oldathoz hozzáadunk 0,44 g 4. előállításmód szerint készített terméket. Az elegyet 30 percig 0°-on keverjük, majd hozzáadunk 0,25 ml trietilamint és az oldatot további 5 percig keverjük 0°-on. Ezt követően 10 perc leforgása alatt az oldathoz hozzáadjuk keverés közben 0°-on 450 mg a) pont szerinti termék 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten, utána 16 óra hosszat körülbelül 0°-on tartjuk, majd 50 ml etilacetát és 50 ml víz elegyébe öntjük. Az elegyet alaposan rázzuk és az etilacetátos réteget elkülönítjük, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot kevés dietiléterrel trituráljuk, szűrjük, a kiszűrt csapadékot dietiléterrel mossuk és vákuumban 40°-on szárítjuk, így 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, amelynek az nmr spektruma hasonlít az 5b) példa szerinti termékéhez. "max (nujol) 1786 (/3-laktám), 1680 és 1545 (amid), 2600 és 1710 cm"1 (C02H). ej (6R, 7RJ- 7-[(Z)-2-aminotiazol-4-il)-2—(2-karboxiprop- 2- oxiimino) - acetamido]-3- ( 1 - metilpiridinium -4- iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát 400 mg b) pont szerinti terméket 1 ml anizollal és 4 ml trifluorecetsawal kezelünk körülbelül 1 óra hosszat 0°-on és a terméket lényegében az 5c) példában leírt módon kezeljük, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek az nmr spektroszkópiás tulajdonságai hasonlítanak a 3b) példa szerinti termékéhez. Xmax (pH 6-os puffer) 230 nm (Ej^m 347), 302,5 nm (E1 cm 392)’ Xinf 249,5 nm (Ej 242). 7. példa aj Difenilmetil-(6R,7Rj-7-[(Z)-2-(l-terc-butoxikarbonilciklobut-1-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]-3-bróm-metilcef-3em-4-karboxildt 9,2 g foszforpentakloridot 400 ml metilénkloridban oldva —20°-ra hűtünk 23,32 g 6. előállításmód szerint készített termék hozzáadása előtt. Az oldatot körülbelül 30 percig —20°-on keverjük és 12,32 ml trietilamint adunk hozzá. Az elegyet 5 percig —20°-on tartjuk, majd 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 19,8 g difenil-(6R,7R)-7-amino-3-brómmetilcef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridés 5,6 ml trietilamin 400 ml metilénkloriddal készített oldatához, amelyet —20°-on tartunk. Körülbelül 10 perc múlva a hűtést megszüntetjük és az elegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni körülbelül 30 perc alatt, majd 1 liter víz és 400 ml metilénklorid elegyébe öntjük. Ily módon 42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet az 5a. példában megadott módon különítünk el. T (CDCI3) 3,03 (s, CHPh2), 3,24 (s, tiazol-5-il-proton), 4,05 (dd, J 5 Hz + 9 Hz, 7-H), 4,95 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,72 (s, 3—CH2, Br), 6,3-6,7 (széles q, 2-H2), 7,2-8,1 (m, ciklobutilprotonok). b) Difenilmetil-(6R, 7R)- 7-\JZj-2-( 1-terc-butoxikarbonilciklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol4ilj-acetamido]-3-[l-metilpiridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxildt - -bromid 42 g a) pont szerinti terméket 500 ml tetrahidrofuránban 5,2 g N-metilpiridil-4-tionnal kezelünk és az elegyet 3 óra hosszat környezeti hőmérsékleten keveijük. Az oldatot 16 óra hosszat körülbelül 0°-on keverjük és utána ugyancsak keverés közben 2,0 liter dietilétert adunk hozzá. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel alaposan mossuk és 40°-on vákuumban szárítjuk, így 40,5 g cím szerintivegyületet kapunk. T (CDClj) 1,18 (széles s, NMe-vel szomszédos piridilprotonok), 2,32 (széles s, C—S-el szomszédos piridil-protonok), 3,05 (s, CHPh2), 3,22 (s, tiazol-5-il-proton), 4,07 (dd, J 5 Hz és 9 Hz, 7—H), 4,88 (d, J 5 Hz 6-H), 5,62 (széles s, 3—CH2 és NMe), 6,1—6,7 (m, 2—H2), 7,2—8,2 (m, ciklobutil-protonok). ej (6R, 7R)-7-\(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilj-2-( 1 -karéoxiciklobut-1 -oxiiminoj-acetamido]- 3-(l-metilpiridinium-4-il - tiometil)-cef-3-em-4-karboxildt 40,5 g a) pont szerinti terméket 320 ml trifluorecetsavban és 80 ml anizolban keverünk körülbelül 0°-on 1 1/2 óra hosszat. Az elegyet ezután 3 liter víz és 1,5 liter dietiléter elegyébe öntjük. A cím szerinti vegyületet az 5c. példában leírt módon izoláljuk, így olyan terméket kapunk, amelynek a spektroszkópiai viselkedése hasonlít a 4c. példa szerinti termékéhez, A fluorpróba azt mutatja, hogy a termék bizonyos mennyiségű (körülbelül 4,2%) trifluorecetsavat tartalmaz. 8. példa a) Difenilmetil-( 1S,6R, 7Rj- 7- [(Z)-2-( 2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiiminoj-2-(2-tritilaminotiazol-4-il j-acetamido] - -3-(l-metilpiridinium-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karboxi1át- 1-oxid-bromid 1,02 g 7. előállításmód szerint készített terméket 10 ml száraz tetrahidrofuránban 158 mg 1,2-dihidro-lmetilpirimidinil-2-tionnal kezelünk és az elegyet 25°-on 1 1/2 óra hosszat keveijük. A keletkező oldatot lassú ütemben keverés közben 150 ml éterhez adjuk és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban szárítjuk, így 1,043 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. [a]D + 56° (c 0,66, CHC13). Xmax (EtOH) 364 nm (E1^^ 149), inflexió 240 nm-nél (E.1% 250)és(E{% 140). > lem J v lem 7 bj Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z j-2-( 2-terc-butoxikarbonil-prop-2- oxiimino j-2-(2-tritilamino tiazol-4-iljacetamido]-3-\fl-metilpirimidium-2-ilj-tiometil-cef-3-em-4-karboxildt-jodid 912 mg a) pont szerinti terméket 10 ml acetonban 525 mg káliumjodiddal kezelünk és a szuszpenziót 25°on 5 percig kezeljük és utána —10°-ia hűtjük. Ezután 0,115 ml acetilkloridot adunk az elegyhez és az egészet 0—2 °C-on 50 percig keveijük. Az elegyet ezután 600 mg nátriummetabiszulfit 60 ml vízzel készített oldatához adjuk keverés közben. A kivált csapadékot szűréssel el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
