182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 3. példa a) (6R, 7R)-3-acetoximetil-7-!(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- (2- karboxiprop - 2 - oxiimino )- acetamido ] -cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátsó 31 g la) példa szerinti terméket feloldunk 90 ml jéggel hűtött trifluorecetsavban. Az oldatot 5 perc múlva 20°-ra melegítjük, 1 óra múlva pedig 900 nü. vízbe öntjük, majd 5 perc elteltével 450 ml étert adunk hozzá és 10 percig keverjük. Az éteres réteget elkülönítjük és 5 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket éterrel háromszor mossuk és az egyes alkalmakkor a szerves réteget vízzel visszaextraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket szárazra pároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk, majd szárítjuk, ily módon 15,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. vmax (nujol) 3700-2200 (OH és Ntf3), 1784 (0-laktám) 1730 (észter), 1670 és 1545 (amid), 1680 (savak) és 1650 cm"1 (CFjCOCT). b) (6R, 7RJ-7-\(Z)-2-(2-aminotiazol-4-ilJ-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamido]-3-[( l-metilpiridinium-4-ilj-tiometiI]-cef-3-em-4-karboxilát-mono-nátriumsé> 2,1 Iga) pont szerinti termék 3 ml vízzel készített szuszpenzíóját adagonként 1,06 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük és a pezsgés megszűnéséig melegítjük. Az oldatot nítrogéngázban 4 g nátriumjodiddal és 0,75 g N-metilpiridil-4-tionnal kezeljük és az elegyet 4 óra hosszat 70°-on tartjuk. Az elegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és a keletkező oldatot 800 ml acetonba öntjük erőteljes keverés közben. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük kevés acetonrlal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk és így 2,97 g port kapunk. A terméket úgy tisztítjuk, hogy 10 ml vízben oldjuk és az oldatot körülbelül 330 mmX25 mm nagyságú oszlopra visszük, amely 100 g „Amberlite” XAD-2 gyantát tartalmaz. Az oszlop eluálását vízzel (9X50ml-es frakció), ezt követően pedig 25%-os vizes etanollal (7X50 ml-es frakció) végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk két adagban kapjuk: 1. 0,253 g (a vizes frakciókból elkülönítve) Xmax (pH 6-os puffer) 231,5 nm (Ej^ 369) és 303 nm (e}% 336) inflexió 255 nm-nél (e! ’ ' 268) és v lem ' lem ' 2. 0,900 g (a vizes-etanolos frakciókból elkülönítve) Xmax (pH 6-os puffer) 231,5 nm (Ej^m 378) és 303 nm (e]% 379) inflexió 255 nm-nél (e}% 275) és v lem ' lem ' r(D20) 1,68 (d, J6 Hz) és 2,23 (d, J 6 Hz) (piridil-protonok), 3,15 (s, tiazol-5-ilproton), 4,30 (d, J 5 Hz, 7-H), 4,8^ (d, J 5 Hz, 6-H), 5,72 (sötét ABq, 3-CH2), 5,88 (s, NCH3), 6,44 (ABqcentrum, J 5 Hz, 2—H2) és 8,55 (s, CMe2). 4. példa a) terc-butil-(6R, 7R)-3-acetoximetil-7-\(Z)-2-(l-terc-butoxi-karbonilciklobut-l-oxiimino)-2-(2-tritilaminotiazoM-H)-acetamido\cef-3-em-4-karboxilát 24,2 g 6. előállításmód szerint készített termék és 13,6 g terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-aminocef-3- em-4-karboxilát 300 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben 0°-ra hűtjük, 4,5 g 1-hidroxibenzotriazol-monohidrátot, majd 6,4 g diciklohexilkarbodümidet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a kiszűrt fehér színű szilárd anyagot kevés éterrel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd I, 5 liter vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, utána pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, szűrjük és a szürletet ismét bepároljuk. A kívánt terméket két szilikagél-oszlopon éterrel eluáljuk és a megfelelő frakciókat betöményítjük. A maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk és így 12,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 113,5-116,5°. [a]^°+ 15,0° (c 1,0, DMSO). b) ( 6R, 7R)-3-acetoximetil- 7-[(Z)-2-( 2-aminotiazol-4-il)- 2-( 1 - karboxiciklobut-l-oxiimino)-acetamido ]-cef-3-em-4- terc-butoxi-karbonsav-hidroklorid 17,9 g terc-butil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(l-tercbutoxikarbonilciklobut-l-oxümino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido]cef-3-em-4-karboxilátot 72 ml hangyasavban + 12°-ra hű tünk és 6 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az elegyet 11/2 óra hosszat 18-20°-on keverjük és után 6°-ra hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, hangyasavval mossuk, majd a szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, utána pedig 15 perc leforgása alatt 2 liter izopropiléterhez adjuk keverés közben. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 25 ml izopropiléterrel mossuk és 40°-on vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk II, 47 g mennyiségben. r(DMSO d6) 0,29 (d, J 9), 298 (s, tiazol-5-il-proton), 4,10 (dd, J4 és 9, 7-H), 4,78 (d, J4, 6-H), 4,98 és 5,29 (ABq, J 13, 3-CH3), 6,38 (s, 2-H2) 7,2-7,8 és 7,8-8,3 (ciklobutilprotonok), 7,98 (s, OCOCH3). ej (6R, 7R)- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 1 -karboxieiklobut-1 -oxiimino )-acetamido]-3 -(1-metilpiridinium-4-iltiometil)-cef-3-em-4-karboxilát 2,30 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-karboxiciklobut-l-oxiimino)acetamido]cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid 5 ml vízzel készített szuszpenzióját adagonként 1,06 g nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük és addig melegítjük, ameddig a pezsgés meg nem szűnik. Ezután 4 g nátriumjodidot, ezt követően pedig N-metilpiridil-4-tiont adunk az oldathoz. Az elegy fölé nitrogéngázt vezetünk és 70°-on 4 óra hosszat inkubáljuk. A keletkező oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben 800 ml acetonba öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 10 ml acetonnal és 10 ml éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 2,7 g port kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
