182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 A találmány értékes, új antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok széles körben kerülnek felhasználásra az ember- és állatgyógyászatban patogén baktériumok által okozott betegségek gyógyítására. Ezek a vegyületek különösen hasznosak olyan baktériumok által okozott betegségek gyógyítására, amelyek más antibiotikumoknak, így penicillin-ve gy öleteknek ellenállnak, továbbá olyan betegek kezelésére, akik penicillinre érzékenyek. Sok esetben szükség van olyan cefem-karbonsav-antibiotikumok használatára, amelyek egyaránt hatnak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, ezért széles körű kutatásokat végeztünk különböző típusú, széles spektrummal rendelkező cefem-karbonsav-származékok kidolgozására. Az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban egy 7(3-(a-éterezett-oxiimino)-acetamído-csoportot tartalmazó új antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat írunk le, ahol az oxiimino-csoport szín-konfigurációjú. Az antibiotikus hatású vegyieteknek ezt az osztályát nagy baktériumellenes hatás jellemzi Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok egy tartománya ellen, amely különböző Gram-negatív organizmusok által termelt (3-laktamázokkal szembeni különösen nagy stabilitással kapcsolódik. Ennek a vegyületosztálynak a felfedezése további kutatásra sarkallta a kutatókat ezen a területen annak érdekében, hogy olyan vegyieteket dolgozzanak ki, amelyek kedvezőbb tulajdonságokat mutatnak az organizmusok bizonyos osztályai, mégpedig Gram-negatív organizmusok ellen. Az 1,496.757 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban olyan antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat írunk le, amelyek (A) általános képletű 7(3- acilamido-csoportot tartalmaznak, ahol R tienil- vagy furil-csoport; RA és R® szubsztituensek széles körben változhatnak és például 1 -4 szénatomos alkil-csoportok lehetnek, vagy azzal a szénatommi, amelyhez kapcsolódnak, 3—7 szénatomos cikloikilidén-csoportot alkotnak, míg m és n mindegyike 0 vagy 1, azzal a megszorítással, hogy m és n összege 0 vagy 1, a vegyietek színizomerek vagy szín- és anti-izomerek elegyei, amelyek legiább 90% szín-izomert tartalmaznak. A cefem-karbonsav-molekula 3-as helyzete helyettesítetlen lehet vagy a lehetséges szubsztituensek széles változatából egyet tartalmazhat. Ezek a vegyületek különösen jó hatást mutatnak Gram-negatív organizmusok ellen. Más hasonló szerkezetű vegyieteket is kifejlesztettek ezekből a vegyietekből további kísérletekben olyan antibiotikumok előállítása érdekében, amelyek szélesebb spektrumú antibiotikus hatást és/vagy Gram-negatív organizmusok elleni aktivitást mutatnak. A munkák során nemcsak a fenti képletű 7)3-acilamido-csoportokban hoztak létre változásokat, hanem a cefem-karbonsav-molekula 3-as helyzetébe is vittek be sajátságos csoportokat. így például a 852.427 számú belga szabadiom olyan antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat ír le, amelyek az 1,399.086 számú nagy-britanniai szabadalom körébe tartoznak, és ahol az R csoport a fenti (A) képletben különböző szerves csoportokkal, ideszámítva a 2-amidotriazol-4-il-csoportot is, lehet helyettesítve, és az oxigénatom az oxiimino-csoportban olyan alifás szénhidrogén-csoporthoz kapcsolódik, amely maga is helyettesítve lehet, például karboxil-csoporttal. Ilyen vegyöletekben a 3-as helyzetű szubsztituens széles körben változhat és többek között egy adott esetben helyettesített heterociklusos tioihetilcsoport lehet. Ilyen csoportok számos példáját adják meg a leírásban, ideszámítva az olyanokat is, amelyekben a csoport heterociklusos része valamely 3—8 tagú heterociklusos gyűrű, amely 1 —4 nitrogénatomot tartalmaz, így imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil- vagy tetrazolil-csoport, amely például helyettesítve lehet, így az 1 -metil-1 H-tetrazol-5.-il-csoport. A 836.813 számú belga szabadalomban továbbá olyan cefem-karbonsav-származékokat írnak le, ahol R a fenti (A) általános képletben helyettesítve lehet, például 2-aminotiazol-4-il-csoporttal, és az oxiimino-csoport egy hidroxiimino- vagy blokkolt hidroxiimino-csoport, például metoxiimino-csoport. Ilyen vegyöletekben a cefemkarbonsav-molekula 3-as helyzete metil-csoporttal van helyettesítve, amely maga is helyettesítve lehet adott esetben, mégpedig az ott leírt nagyszámú nukleofil-maradékok egyikével. Ilyen maradékok például a merkaptocsoportok, amelyek olyan 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyűrűhöz kapcsolódnak, amelyik 1-4 heteroatomot, így oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, például piridil-, pirimidil-, pirazolil- vagy imidazolil-gyűrűkhöz. Ezek a gyűrűk kívánt esetben például rövidszénláncú alkilcsoportokkal lehetnek helyettesítve. A fent említett szabadalomban nem tulajdonítanak antibiotikus aktivitást az ilyen vegyületeknek, amelyeket csupán közbenső termékekként említenek az ott leírt antibiotikus vegyületek előállításánál. A 853.545 számú belga szabadalomban olyan antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékokat írnak le, ahol a 7/3-acilamido-oldallánc elsődlegesen egy 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(szin)-metoxiimino-acetamido-csoport és a 3-as helyzetben lévő helyettesítő valamely a 936.813 számú fenti belga szabadalomban megadott nagyszámú helyettesítő egyike lehet. A leírásban példaszerűen olyan vegyületek vannak leírva, amelyek a 3-as helyzetben különböző heterociklusos tiometil-gyökökkel, ideszámítva a metiltetrazoliltiometil-gyököket is, vannak helyettesítve. Azt találtuk, hogy olyan cefem-karbonsav-származékok, amelyek a 7/3-helyzetben kisszámú sajátos csoportot, a 3-as helyzetben pedig tiometil-csoporttal helyettesített heterociklusos csoportot tartalmaznak, különösen kedvező hatást mutatnak (amelyet később részletesen leírunk) patogén mikroorganizmusok széles tartománya ellen. A találmány szerinti antibiotikus hatású cefem-karbonsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol Ra és Rb egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és mindegyik 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen egyenes láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoportot, különösen metil- vagy etil-csoportot jelent, vagy Ra és Rb helyettesítők azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 3—7 szénatomos cikloalkilidén-csoportot, előnyösen 3—5 szénatomos cikloalkilidén-csoportot alkotnak, és Y egy C-atomon keresztül kapcsolódó 5 vagy 6 tagú, legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képvisel, amely egy vagy több kénatomot is tartalmazhat és/vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal lehet helyettesítve. A találmány körébe tartoznak az (I) képletű vegyületek nem-toxikus sói (ideszámítva a belső sókat) is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
