182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 Y hidrogénatom vagy rövidszénláncú-alkoxi-csoport. Kiindulási vegyületekként használhatjuk a fenti vegyületek sóit is. A következő példákon mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. Ezekben a példákban az előző csoporttal ellentétben konkrét vegyületekre hivatkozva mutatjuk be a célvegyületek előállítását. A példákban akitermelés 30—85% között van. 1. példa (a) A kiindulási vegyület előállítása: (1) Benzil-2-(2-oxo-30-amino-4-klór-azetidin-l-il)-3- metil-2-butenoát-p-toluolszulfonát 4a- és 40-izomeijének keverékét (118, 2 g) metilén-kloridban (300 ml) oldjuk és az oldathoz etilénglikolt (132,0 g) adunk. A keverékhez keverés közben, —30° és —25 °C közötti hőmérsékleten ezüst-oxidot (68,5 g) és ezüst-[tetrafluoro-borát]ot (57,6 g) adunk, -35° és -30 °C között 30 percig keveijük, majd a keveréket 40 percig tovább keverve a hőmérsékletet —30 °C-ról fokozatosan 2—3 °C-ra növeljük. A reakciókeveréket benzolba (2,0 liter) öntjük és jeges hűtés közben telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (0,7 liter) és nátrium-kloridot (80 g) adunk hozzá. A keveréket 30 percig keveijük, majd celiten átszűrjük. A szerves réteget elválasztjuk, kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal (0,8 liter) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva benzil-2-[-2-oxo-30-amino-4-(2-hidroxietoxi)-azetidín-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40-izomerjének keverékéből álló olajat (47,4 g) kapunk. Infravörös spektrum (IR) (film): 3350, 1770, 1730 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (NMR) CDCI3, í): 2,00 (3H, s), 2,25 (3H,s), 3,10 (1H, széles s), 3,4-3,8 (4H,m), 5.1— 5,6 (4H, m), 7.2- 7,5 (5H, m). (2) Benzil-2-[2-oxo-30-amino-4-2-hidroxi-etoxi/-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40-izomeijének keverékét (47, 4 g) metilén-kloridban (0,8 liter) oldjuk és —30 °C-on piridint (23,7 g), majd cseppenként fenoxiacetil-kloridot (51,15 g) adunk az oldathoz. A keveréket —30° és —20 °C között 1 óráig, majd jeges hűtés közben 30 percig keveijük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz eíil-acetátot (1 liter) és 0,5n sósavoldatot (0,4 liter) adunk. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloridoldattal (0,3 liter) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (83,8 g) szilikagél oszlopon (2,0 kg) kromatografáljuk és benzol-etil-acetát (5:1 vagy 3:1) eleggyel eluálva először benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4a-(2- -fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot (1,1 g) kapunk. IR (CH2CI2): 3400,1770,1720,1690 cm'1. NMR (CDC13, «): 2,02 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,65-3,95 (2H, m), 4,10-4,40 (2H,m), 4,50 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,00-5,45 (4H, m), 6,85—7,50 (15H vagy 16H, m). Az ezután következő frakciókból benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40-izomeijének keverékét (19,4g) kapjuk. A további frakciókból benzil-2-[2-oxo-30-fenoxiacetamido-40(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot (17,2 g) kapunk. IR(CH2C12):3400, 1770, 1720, 1690 cm'1. NMR(CDC13, «): 2,00 (3H,s), 2,25 (3H, s), 3,5-3,75 (2H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4.55 (4H, s), 5,15-5,52 (4H,m), 6,75-7,50 (15H vagy 16H, m). (3) (i) Benzil-2-[2-oxo-3(?-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoátot (13,3 g) etil-acetátban (165 ml) oldunk és az oldatba —60° és -62 °C között, 1 óráig ózongázt vezetünk be. A keverék hőmérsékletét jeges hűtés hőmérsékletéig növeljük és etil-acetátot (160 ml) és vízben (280 ml) oldctt nátrium-hidrogén-szulfitot (28,1 g) és nátriumszufltot (7,0 g) adunk hozzá. 5 perc keverés után a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizei nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajat (16,1 g) kapunk. Az olajat dietil-éter és metanol (10:1) (120 ml) keverékéből kristályosítva ben.dl-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glioxilát kristályokat (10,0 g) kapunk. Az anyalúgból még további fenti vegyülethez (0,71 g) jutunk; olvadáspont 102—103 °C (bomlás). IR(nujol): 3380, 1810, 1750, 1735, 1710, 1670 cm'1. NMR(CDC13,5): 3,92-4,40 (4H,m), 4.56 (2H, s), 4,59 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,50-5,77 (2H,m), 7,80-8,50 (15H vagy 16H, m). (ii) Benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 40- izomeijének keverékét (18,0 g) etil-acetátban (180 ml) oldjuk, az oldatba —60° és —64 °C között 80 percig ózongázt vezetünk be, majd vízben (300 ml) oldott nátrium-hidrogén-szulfitot (31,2 g) és nátrium-szulfitot (8,0 g) adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (16,1 g) dietil-éter-metanol (10:1) (80 ml) keverékből kristályosítjuk és a kristályokai szűréssel összegyűjtve benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40(-2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-1 -ílj-glioxil áttol (5,96 g) kapunk; olvadáspont 103 °C (bomlás). (iii) Benzil-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxiacetoxí-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metü-2-butenoátot (3,0 g) metil-acetátban (60 ml) oldunk és az oldaton —55° és —60 °C között 15 percig ózongázt bocsátunk át. A reakció keveréket etil-acetát (300 ml) és vízben (100 ml) oldctt nátrium-hidrogén-szulfit (9,0 g) és nátrium-hidroxid (1 1 g) elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (2,76 g) metanolban (40 ml) oldjuk, az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 óráig keveijük és csökkentett nyo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
