182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 95? 2 máson bepároljuk. A kapott olajat (3,2 g) szilikagél oszlopon (30 g) kromatografálva, kloroform-metanol (í:l) eleggyel eluálva olajos 2-oxo-3?-fenoxi-acetamido-4ß-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidint (970 mg) kapunk. Az olajat dietil-étermetanol (10:1) elegyből kristályosítva a fenti vegyületet kristályos formában állítjuk elő; olvadáspont 100-102 °C (bomlás). Tömegspektrum (m/e /: 414 /\f). IR(nujol): 3380, 3200, 1785,1760, 1720, 1660 cm-1. NMR(CDC13,s): 3,72 (2H, t, J = 5 Hz), 4,31 (2H, m), 4,54 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,07 (1H, d, J = 4 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 4, 10 Hz), 6,85-7,50 (12H, m). (iv) Benzil-2-[2-oxo-3íJ-fenoxi-acetamido-4-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-3-metil-2-butenoát 4a- és 4(3- izomeijének keverékét (20,88 g) metil-acetátban (400 ml) oldjuk és az oldatba —60° és —62 °C között, 60 percig ózongázt vezetünk be. A reakciókeverék hőmérsékletét jeges hűtés hőmérsékletére emeljük és etil-acetát (2,0 liter) és vízben (600 ml) oldott nátrium-hidrogén-szulfit (63,0 g) és nátrium-hidroxid (7,8 g) elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (1,0 liter) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat (19,1 g) metanolban (400 ml) oldjuk, az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepárolva olajat (17,0 g) kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon (350 g) kromatografálva, benzol-etil-acetát (2:3 vagy 1:2) eleggyel eluálva olajos 2-oxo-3(3-fenoxi-acetamido-4(3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidint (3,65 g) kapunk. Az olajat dietil-éter-metanol (10:1) keverékből kristályosítva kristályos terméket (2,27 g) kapunk. Olvadáspont, IR- és NMR-spektrum alapján a vegyület azonosnak bizonyult az 1. (a) (3) (iii) példa szerint előállított vegyülettel. (4) (i) Benzil-2-[2-oxo-3(3-fenoxi-acetamido40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glioxilátot (5,50 g) metilén-klorid (27,5 ml) és ecetsav (27,5 ml) elegyében oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben cinkport (5,50 g) adunk. A keveréket a fenti hőmérsékleten 1 óráig és környezeti hőmérsékleten 30 percig keveijük. A cinkport celiten keresztül leszűijük és a celit-réteget háromszor etil-acetáttal (10 ml) mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és etil-acetátba (150 ml) öntjük. Az etil-acetátos réteget vízzel (70 ml), 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (70 ml) és vízzel (2X50 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva habos, por alakú benzil-2- -[2-oxo-3(3-fenoxi-acetamido-4(3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glikolátot (5,50 g) kapunk (a 2-helyzetű szénatomon ellentétes tér alkatú epimerek keveréke formájában). IR(CH2=C12): 3410, 1780, 1740, 1690 cm'-1. (ii) 2-Oxo-3ß-fenoxi-acetamido-4/3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidint (414 mg) benzolban (40 ml) oldunk és íerc-butil-glioxilát-monohidrátot (1,48 g) adunk hozzá. A keveréket visszafolyatás közben 23 óráig forraljuk, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva olajos íe/r-butil-2{2-oxo-3/3-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)azetidin-l-il]-glikolátot kapunk (2-helyzetű epimerek keverékeként) (680 mg). IR (CHCI3): 3500, 3420, 1780, 1735, 1690 cm“1. NMR(CDCI3, s): 1,45 (9H, s), 3.5- 3,9 (2H, m), 4.0- 4,4 (2H, m), 4,50 (2H, s), 4,58 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 4 Hz), 5,27 (1H, s), 5,45 (1H, dd, J = 4, 9 Hz), 6,75-7,45 (11H, m). (5) Benzil-2-[2-oxo-3/?-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxiacetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-glikolátot (2-helyzetű epimejek keveréke) (5,50 g) metilén-kloridban (100 ml) oldunk, jeges hűtés közben 2,6-lutidint (3,10 g), majd cseppenként metilén-kloridban (5 ml) oldott tionilkloridot (3,45 g) adunk hozzá. Jeges hűtés közben 45 percig keveijük, majd a reakciókeveréket kétszer hideg, 'ízes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepálolva habos, por alakú benzil-2-klór-2-[2-oxo-30-fenoxi■acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acelátot kapunk (2-helyzetű epimerek keveréke) (5,90 g). IR(CH2C12): 3400, 1790, 1760, 1690 cm“1. (6) Benzil-2-klór-2-[2-oxo-3|3-fenoxi-acetamido-4í?-(2- fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (2-helyzetű epimerek keveréke) (5,90 g) metilén-kloridbín (60 ml) oldunk, trifenil-foszfint (3,80 g) adunk hozzá és a keveéket nitrogéngáz átáramoltatása mellett 2 óráig vissza‘olyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket etilacetátba (300 ml) öntjük. A keveréket 5% vizes nátium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) és vízzel (2X <50 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott habos anyagot (8,80 g) szilikagél oszlopon (90 g) kromatogafáljuk, és benzol-etil-acetát (1 :1) eleggyel eluálva habos, porszem benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo- 3(3-fenoxi-acetamido-40-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidinl-il]-acetátot (4,84 g) kapunk. IR (CHClj): 3400, 1760,1680 cm“1. NMR (CDCI3, «): 3,5—3,8 (2H, m), 3.9-4,1 (2H,m), 4,44 (4H.s), 4.5- 4,9 (2H, m), 5.0- 5,3 (2H, m). (7) Benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-4/3-(2-fenoxi-acetoxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (1,50 g) metanol (40 ml) és víz (10 ml) elegyéhen oldunk és az oldathoz jeges hűtés közben In vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 ml) adunk. A keveréket jeges hűtés közben 15 percig és környezeti hőmérsékleten 11/2 óráig keveijük. Ezután körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk és etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá. Az etil-acetátos réteget 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (20 ml) és vízzel (30 ml) mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva olajat (1,42 g) kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon (15 g) kromatografálva, etil-acetáttal eluálva habos, porszem benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-30-fenoxi-acetamido-40-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-icetátot (960 mg) kapunk. IR(CHC13): 3400, 1760, 1740, 1680 cm“1. NMR(CDC13, a): 3,2-3,7 (4H, m), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
