182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 95!> 2 tanolt vagy tercier-butanolt) használunk, amely alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxivagy butoxicsoporttal) lehet szubsztituálva. Fémalkoxidként előnyösen alkálifém-alkoxidot (például nátriumakoxidot, kálium-alkoxidot), akáli-földférn-alkoxidot (kalcium-alkoxidot, bárium-alkoxidot) vagy hasonlókat használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. A fentieket követően kapott terméket adott esetben hidrolizáljuk. A hidrolízist könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy a fentiek szerint kapott reakcióelegyet vízhez öntjük, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a vízhez előzőleg hidrofil oldószert (például metanolt vagy etanolt), bázist (például alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy trialkil-amint) vagy savat (például híg hidrogénkloridot vagy ecetsavat) adunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, aszerint választjuk meg, hogy az aminocsoport milyen védőcsoportot tartalmaz, továbbá függ a fentiekben ismertetett eliminációs módszertől is. Az ismertetett reakciót előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhén növelt hőmérsékleten végezzük. A találmány oltalmi köréhez tartozik az az eljárás is, amelynek során a védett karboxilcscportot a reakciókörülmények és a védőcsoport természetétől függően a reakció során, vagy azt követően szabad karboxilcsoporttá alakítjuk. A hidrolízist végezhetjük savval vagy bázissal. A módszert az eltávolítandó acilcsoport természete szerint választjuk meg. Savként szerves vagy szervetlen savat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzol-szulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, vagy például hidrogénkloridot használunk. A reakcióhoz megfelelő savat a hasítandó acilcsoport szerint választjuk ki. Ha a dezacilezési reakciót savval végezzük, úgy a reakcióelegyet oldószerrel vagy oldószer nélkül készíthetjük el. Oldószerként szerves oldószert, vizet vagy oldószer-elegyet használunk. Abban az esetben, ha trifluorecetsavat adunk a reakcióelegyhez, úgy a dezacilezési reakciót előnyösen aniszol jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen például szervetlen bázist, mint például alkálifém hidroxidot (például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot), alkáli-földfémhidroxidot (például magnéziumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot), alkálifém-karbonátot (például nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot), alkáli-földfémkarbonátot (például magnéziumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot), alkálifémhidrogén-karbonátot (például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-acetátot (például nátrium-acetátot, kálium-acetátot), alkáli-földfém-foszfátot (például magnéziumfoszfátot, kalciumfoszfátot) alkálifém-hidrogénfoszfátot (például dinátrium-hidrogénfoszfátot vagy dikálium-hidrogénfoszfátot), vagy ezekhez hasonlókat, vagy szerves bázist, mint például trialkil-amint (például trimetil-amint, trietil-amint), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, 1,5-diaza-bicikIo [4,3,0]-non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt, 1,5-diaza biciklo[5,4,0]undec-5-ént vagy hasonlókat használunk. A bázissal kivitelezett hidrolíziskor vízzel, hidrofil szerves oldószenei, vagy oldószereleggyel készítjük el a reakcióelegyet. A redukciót például alkálifém-bórhidriddel (például nátrium-bórhidriddel) vagy katalitikus redukcióval végezzük. A Lewis-sawal kivitelezett dezacilezési reakciót az 5. példában megadottak szerint végezzük el. 4. példa Az la általános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját a d) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy egy Ib általános képletű vegyületet, vagy ennek az amirocsoporton képzett reakcióképes származékát, vagy ennek egy sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk. Az Ib általános képletű vegyületek aminocsoporton képzett reakcióképes származékai például az ismert módon képzett Schiff-bázis típusú imino- vagy ennek tautomer enamin-típusű származékai, amelyeket az Ib általános képletű vegyület és egy karbonil-vegyület (például aldehid vagy keton) vagy izocianát reakciójával állítunk eső; vagy például az Ib általános képletű vegyület és egy si.ilil-származék (például a bisz-(trimetil-szilil)-acetamid vigy a trimetil-szUil-acetamid) reakciójával előállított szilii-származékok; továbbá az Ib általános képletű vegyülitek foszfortrikloriddal vagy foszgénnel előállított származékai. Az Ib általános képletű vegyületek előnyös sói azok, amelyeket a II. általános képletű vegyületek ismertetésekor megadtunk. A fenti reakcióhoz használt acilezőszer előnyösen a XIV. általános képletű vegyület, ahol Ria az előzőekben megadott jelentésű, továbbá ezek reakcióképes, a karfa ixilcsoporton képzett származékai vagy ezek sói. A XIV. általános képletű vegyületek karboxilcsop Hton képzett előnyös reakcióképes származékai például a savhalidok, savanhidridek az aktivált amidok, az aktivált észterek és hasonlóak. Előnyösen használhatunk például savkloridot, savazidot, egy savval, mint például szubsztituált foszforsavval (például dialkil-foszforsawal, fenil-foszforsawal, difenilfoszforsawal, dibenzil-foszforsawal vagy halogénezett fc szforsawal), dialkil-foszforsawal, kénessawal, tiokcnessawal, kénsawal, alkil-karbonsawal, alifás karbonsawal (például pivaloilsawal, valeriánsawal, 2-etil-vajsavv&l vagy triklórecetsawal), vagy aromás karbonsawal (például benzoesawal) képzett vegyesanhidridet; előnyösen használhatunk továbbá szimmetrikus savanhidridet; imidazollal, 4-szubsztituált-imidazollál, dimetil-pirazolla', triazollal vagy tetrazollal aktivált amidot; aktivált észtert (például fahéjsav-metilésztert, metoxi-metilésztert, dimetil-imino-metil- = CH—] észtert, vini észtert, propargilésztert, para-nitrofenilésztert, 2,4-dinitro-fenilésztert, triklórfenilésztert, pentaklórfenilészteri, mezil-fenilésztert, fenil-azofenilésztert, fenil-tioésztert, para-nitrofenil-tioésztert, para-krezil-tioésztert, karboxi-metil-tioésztert, piranilésztert, piridilésztert, pi.reridilésztert, 8-kinolil-tioésztert; használhatunk továbbá N,N-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-[lH]-piric ónnal, N-hidroxi-szukcinimiddal, N-hidroxi-ftálimídde! vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzo-triazollal képzett észtéi t, vagy más hasonló vegyületeket). A karboxilcsoporto í képzett reakcióképes származékokat a használt XIV. általános képletű vegyület szerint választjuk ki. A XIV. általános képletű vegyületek használt sói lehetnek szervetlen bázissal képzett sók, például alkálifém-sók (például nátrium- vagy káliumsók), vagy alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsó), lehetne* továbbá szerves bázissal, például trimetil-aminnal, triîtil-aminnal vagy diciklo-hexil-aminnal képzett sók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
