182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 Az Ib általános képletű vegyületek reakcióját a XIV. általános képletű vegyülettel általában közönséges oldószerrel, például vízzel, acetonnal, dioxánnal, acetonitrillel, kloroformmal, metilénkloriddal, etilénkloriddal, tetrahídrofuránnal, etil-acetáttal, N,N-dimetil-formamiddal vagy piridinnel, vagy bármely más szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, amely oldószerelegy a reakciót nem befolyásolja. Oldószerelegyként használhatunk hidrofil oldószerek és viz elegyeit is. Abban az esetben, ha a XIV. általános képletű vegyületet szabad savként vagy sójaként használjuk a reakcióban, úgy a reakciót előnyösen ismert kondenzálószer, mint például karbodümid-származék (például N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietil-amino-ciklohexil)karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropilkarbodümid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid), N,N’-karbonil-bisz-(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenil-ketén-N-ciklohexilimin, alkoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klóretilén, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxi-klorid, foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, N-etil-benz-izoxazoliumsó, N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonát, 1 -(para-klórbenzol-szulfoniloxi)-6-klór-l H-benzotriazol, Vilsmeier-reagens (például [klórmetilénjdimetil-ammóniurnklorid, amit dimetilformamid és foszfor-oxiklorid reakciójával állítunk elő), vagy más hasonló vegyületek jelenlétében végezzük. Elvégezhetjük a reakciót más szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében is, ilyenkor például alkálifém-bíkarbonátot, alkálifém-karbonátot, tri-(rövidszénláncú)alkil-amint, piridint, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolint, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-benzüamínt, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-anilint vagy más hasonló vegyületet adunk a reakcióelegyhez. Abban az esetben, ha a bázis vagy a kondenzálószer folyadék, úgy azt oldószerként is használhatjuk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. A fentiekben ismertetett reakcióban az la általános képletű vegyületek syn-izomeijeinek előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy az Ib vegyületet a XIV. általános képletű vegyület syn-izomeijével reagáltatjuk például Vilsmeyer-reagens jelenlétében és semlegeshez közeli pH-n. 5. példa Az Id általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására az e) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy Ic általános képletű vegyületrőlvagy ennek egy sójáról eltávolítjuk a karboxil-védőcsoportot. Az Ic általános képletű vegyületek megfelelő sói azonosak a II. általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak ismertetésekor megadottakkal. A karboxilcsoportokat védő csoportok hasítására az ilyen típusú eliminációs reakciókhoz használt ismert módszereket alkalmazzuk, például hidrolízist, redukciót, Lewis-sawal végzett eliminációt stb. Ha a karboxil-védőcsoport észter, azt hidrolízissel vagy Lewis-sawal hasítjuk. A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen például szervetlen bázisokat, vagy az előzőekben ismertetett szerves bázisokat használjuk. Savként előnyösen például szerves savakat (például hang/asavat, ecetsavat vagy propionsavat), vagy szervetlen savakat (például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot vagy kénsavat) használunk. A hidrolízises reakciót általában szerves oldószerrel, vízzel vagy oldószereleggyel készült reakcióelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakció-hőmérsékletet a karboxil-védőcsoport természetétől és az eliminációs módszertől függően választjuk meg. A Lewis-sawal kivitelezett elimináció előnyösen alkalmazható szubsztítuált vagy nem szubsztituált ar-(rövidszénláncú)-alkilészterek hasítására, a reakciót úgy végezzük, hogy az Ic általános képletű vegyületet vagy ennek sóját Lewis-sawal (például bór-trihalogeniddel, bór-trikloriddal, bór-trifluoriddal), titán-tetrahalogeniddel (például titán-tetrakloriddal vagy titán-tetrabromiddal), ón-tetrahalogeniddel (például ón-tetrakloriddal vagy ón-tetrabromiddal), alumínium-halogeniddel (például alumíniumkloriddal vagy alumíniumbromiddal), trihalogén-ecetsawal (például triklórecetsawal, trifluorecetsawal) vagy hasonlókkal reagáltatjuk. A;: eliminációs reakciót előnyösen kationt lekötő vegyület (például aniszol, fenol) jelenlétében általában oldószer (mint például nitroalkán, nitrometán vagy nitroetán), alkilén-halogenid (például metilénklorid vagy etilénkiarid), dietiléter, széndiszulfid, vagy más olyan oldószer jelenlétében végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja. Használhatjuk a fenti oldószerek elegyét is. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük. A reduktív hasítást előnyösen az alábbi védőcsoportok eltávolítására használjuk: halogén-(rövidszénláncú)alkil-észter (például 2-jódetil-, 2,2,2-triklóretil-észter), vagy 'ar-(rövidszénláncú)-alkil-észter-csoport (például benzil-észter-csoport) vagy hasonlóak. A redukciós lépést például fém (például cink, cinkamalgám stb.) vagy egy krómsó (például krómklorid, krómacetát) és egy szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav vagy hidrogénklorid) kombinációjával végezzük; végezhető a redukció ismert katalitikus redukcióval, ismert fémes katalizátor (például szénporos palládium, Raney-nikkel) jelenlétében. A karboxil-védőcsoportok ismertetett eliminációs reakciója magába foglalja azt az esetet is, amikor az Ic általános képletű vegyületben jelenlévő védett aminocsopcrtot a reakció során vagy a reakció után a védőcsopcrt természetétől függően megválasztott reakciókörülmények között szabad aminocsoporttá alakítjuk. 6. példa A találmány szerinti f) eljárásváltozat értelmében az If általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására az le általános képletű vegyieteket vagy ezek sóit olyan reakc ókörülmények közé helyezzük, amikor az aminocsopcrtot védő csoport lehasad. Az le általános képletű vegyületek előnyös sói a fémsók, ammóniumsók, szerves aminokkal képzett sók és hasonlók. Az eliminációs reakciót ismert módszerekkel végezzük, például hidrolízissel, redukcióval, Lewis-sawal. Eljárhatunk oly módon is, hogy azt az le általános képletű vegyületet, ahol a védőcsoport acilcsoport, imino-halo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
