182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 A II. általános képletű vegyületek formilcsoportriál képzett reakcióképes származékai között szerepelnek a formilcsoporttal képzett összes ismert reakcióképes származékok, továbbá az adott reakcióban egyenértékűen használhatóan reakcióképes származékok. Ilyen reakcióképes származék például az acetál-származék (például a dimetil-acetál, dietü-acetál), a hemiacetál-származék, a hidrát-(diol)-származék, a tio-acetál-származék, a hemitíoacetál-származékj továbbá például a mono- vagy a di-acilezett diol-származék. Abban az esetben, ha kiindulási vegyületként olyan II. általános képletű vegyületet használunk, ahol az általános képletben szereplő R3a és R3b egymással összekapcsolódva egy =P—(Rs )3 általános képletű csoportot alkot, (Ilb általános képletű vegyület) ahol Rs az előzőekben megadott jelentésű, úgy a reakciót általában semleges reakciókörülmények között, vagy a későbbiekben ismertetett bázis jelenlétében végezzük. A reakciót általában benzollal, metilén-kloriddal, dimetil-szulfoxiddal, etil-acetáttal, tetrahidrofuránnal vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készítjük el. A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük a reakciót. 2. példa Az I. általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására a b) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy III. általános képletű vegyületet, vagy ennek a hidroxí-metil-csoporton képzett reakcióképes származékát vagy ennek egy sóját oxidáljuk. A III. általános képletű vegyületek előnyös sói azonosak az előző példában a II. általános képletű vegyületek kapcsán ismertetett sókkal. A III. általános képletű vegyületeknek a hidroximetil-csoporton képzett előnyös reakcióképes származékai például azok a vegyületek, amelyekben a III. általános képletű vegyületben szereplő hidroxi-metil-csoportot olyan metil-csoporttá alakítjuk, amely egy savas jellegű csoporttal van szubsztituálva, például halogénatommal (például klór- vagy brómatommal), aril-szulfoniloxi-csoporttal (például para-toluol-szulfoniloxi-, paranitro-benzol-szulfoniloxi-csoporttal), halogén-formiloxicsoporttal (például klór-formiloxi-csoporttal). Az oxidációs reakció során előnyös oxidálószerként olyan ismert vegyületet használunk, amely a hidroxi-metil-csoportot vagy ennek reakcióképes hidroxi-metil-csoporton képzett származékát formilcsoporttá képes alakítani. Abban az esetben, ha kiindulási vegyületként az azetidinon-gyűrű 4-es atomján 2-hidroxi-etoxi-csoportot tartalmazó vegyületet használunk, úgy oxidálószerként az alábbi vegyületeket adagoljuk a reakcióelegyhez: 1. dimetil-szulfoxid és diciklo-hexil-karbodiimid, dimetil-szulfoxid és ecetsav-anhidrid, dimetil-szulfoxid és foszfor-pentoxid, dimetil-szulfoxid és kéntrioxid-piridin, dimetil-szulfoxid és keténimin, dimetil-szulfoxid és klór, dimetil-szulfoxid és higany-acetát, dimetil-szulfid és N-klór-szukcinimid vagy például dimetil-szulfid (vagy metil-fenil-szulfid) és klór reakciójával előállított aktivált dimetil-szulfoxidot; 2. krómvegyületet, például krómtrioxid-piridint, krómtrioxid-kénsavat, alkálifém-dikromátot (például nátrium-dikromátot, kálium-dikromátot), rövidszénláncú-alkil-kromátot (például tercier-butil-kromátot) vagy hasonlókat. A dimetil-szulfoxiddal és a diciklo-hexil-karbodiimiddel végzett oxidációs reakciót előnyösen proton-donor jelenlétében, például egy sav (például foszforsav, trifluorecetsav, díklórecetsav), egy sav és egy bázis elegyének (például trifluorecetsav és piridin, vagy foszforsav és piridin elegyének) vagy hasonlók jelenlétében végezzük. Az ismertetett oxidációs reakciót sav vagy bázis jelenlétében, vagy anélkül végezzük, attól függően, hogy milyen oxidálószert használunk. Az ismertettt oxidációs reakciót végezhetjük oldószer nélkül, de végezhetjük oldószer, például benzol, toluol, kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, dietil-éter, dimetil-formamid vagy más, a reakciót nem befolyásoló oldószer jelenlétében: az oldószert a használt oxidálószertől függően választjuk ki. Abban az esetben, ha a kiindulási vegyületben jelenlévő hidroxi-metil-csoport reaktív származékként van jelen, úgy az ismertetett oxidációs reakcióhoz előnyösen például dimetil-szulfoxidot használunk oxidálószerként. Az oxidációt ebben az esetben előnyösen egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietilamin jelenlétében végezzük el. Az oxidációs reakció hőmérséklete nem lényeges, általában hűtés közben, szobahőmérsékleten, melegítés vagy forralás közben végezzük. A reakció-hőmérsékletet a használt oxidálószertől függően választjuk meg. A fentiekben ismertetett oxidációs reakciót követően egy II. általános képletű vegyületet kapunk, amit izolálás nélkül közvetlenül ciklizálva előállítjuk az I. általános képletű vegyületet. 3. példc Az Ib általános képletű vegyületet vagy ennek egy sóját a c) eljárásváltozat szerint úgy állítjuk elő, hogy az la á'talános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját dezacilezzük. A dezacilezési reakciót ismert módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval, Lewis-savval kivitelezett dezacilezéssel, vagy oly módon végezzük, hogy az la általános képlett vegyületet imino-halogénezőszerrel, majd ezt követően imino-éterezőszerrel reagáltatjuk, majd adott esetben az így előállított vegyületet hidrolizáljuk. A fentiekben ismertetett módszerek közül előnyösnek számít az, amikor az la általános képletű vegyületet imino-1 alogénezőszerrel, majd ezt követően imino-éterezőszerr d reagáltatjuk, majd adott esetben az előállított vegyületet hidrolizáljuk. Imiro-halogénezőszerként előnyösen foszfor-halogenidet (például foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, foszfor-tribromidot, foszfor-pentabromidot), foszfor-oxikloridot, tionil-kloridot, foszgént vagy hasonlókat használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezz tik. Abban az esetben, ha az la általános képletű vegyület szabad karboxilcsoporttal rendelkezik a 4-es helyzetben, úgy a eakciót előnyösen úgy végezzük, hogy szililezőszerrel [például trimetil-szilil-kloriddal, trimetil-szililacetamiddal, bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal] védjük a reakció előtt a szabad karboxilcsoportot. Az imino-halogénezőszer reakciója után kapott terméket imino-éterezőszerrel reagáltatjuk, imino-éterezőszerként előnyösen például alkoholt vagy fém-alkoxidot használunk. Alkoholként előnyösen például alkanolt (példávl metanolt, etanolt, propanolt, izopropar.olt, bu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
