182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 oldjuk és az oldat pH-ját 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal körülbelül 3-ra állítjuk be. A kapott oldatot Diaion HP—20 gyanta-oszlopon (Mitsubishi Chemical Industries) kromatografáljuk. A szennyező anyagokat az oszlopról vizes mosással eltávolítjuk és 50%-os vizes metanololdattal eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel (30 ml) elporítva por alakú 7ß-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (315 mg) kapunk. IR (nujol): 3600-2400, 1785, 1720, 1660 cm"1. NMR (DMSO—d6, ő): 3,88 (3H,s), 4.55 (2H, m), 5.17 (1H, d,J =4 Hz), 5,88 (1H, dd,J = 4 és 9 Hz), 6,50 (1H, m), 6,78 (lH,s), 9,34 (lH,d, J =9 Hz). 28. példa Benzil-7ß-[2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) (1,52 g) metilén-kloridban (30 ml) oldunk és az oldathoz anizolt (4,94 ml) adunk jeges hűtés közben. A keverékhez cseppenként nitro-metánban (13 ml) oldott alumínium-kloridot (2,02 g) adunk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A reakciókeveréket etil-acetát (100 ml), In sósavoldat (30 ml) és jeges víz (100 ml) keverékébe öntjük és keverés közben etil-acetátot (100 ml) adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk, etil-acetáttal (2X50 ml) mossuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 4-re állítjuk be és n-butanollal összerázzuk. A n-butanolos fázist elválasztjuk és bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elporítjuk és szűréssel összegyűjtve a nyerstermékhez (437 mg)jutunk. A vizes rétegből és a dietil-éteres szűrletből további, azonos terméket (584 mg) kapunk. A terméket vízben (15 ml) szuszpendáljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 7—8-ra állítjuk be és leszűrjük. A szűrlet pH-ját In sósavoldattal 3-ra állítjuk be és oszlopon kromatografáljuk (nemionos adszorpciós gyanta, Diaion HP—20, Mitsubishi Chemical Industries), először vízzel, majd víz-metanol (1:1) eleggyel eluálva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, dietil-éterrel mosva és szántva kristályos 7ß-[2-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3- -cefem-4-karbonsavat {szín-izomer) (336 mg) kapunk, amely 150 °C-tól kezdve fokozatosan elbomlik. NMR (DMSO-d6,5): 1,20 (3H, t, J = 6 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6 Hz), 4,52 (2H, m), 5,14 (1H, d,J = 4Hz), 5.56 (1H, dd,J =4és 8 Hz), 6,46 (1H, m), 6,74 (lH,s), 7.18 (2H, széles s), 9,26 (1H, d, J = 8 Hz). 29. példa A 27. és a 28. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő: I. 7ß-[2-Izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), mely 65—70 °C-on meglágyul és 140 °C-ig fokozatosan elbomlik. 2. 7ß-[2-n-Butoxi-imino-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-acetamido]-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), bomlási hőfok 200 °C felett. 3. 7ß-[2-n-Pentil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), olvadáspont 118—124 °C (bomlás). 4. 7ß-[2-Metoxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), por, olvadáspont Í00-140°C (bomlás). 5. 7(S-[2-(2-Amino-tiazol-4il)-glioxil-amido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav, bomlási hőfok 240 °C felett. 6. 7ß-[2-Metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer). IR (nujol): 3400-2400, 1780, 1730, 1680, 1640 cm”1. 7. 7ß-[2-Metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), kristály. IR (nujol): 3460, 3350, 3260, 1780, 1630 cm"1. 8. 7ß-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín- izomer), por. IR (nujol): 3400, 3350, 3260, 1780, 1700, 1640 cm"1. 9. 7ß-[2-Allil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer). IR (nujol): 3300, 1780, 1660, 1540 cm"1. 10. 7ß-[2-(2-Propinil-oxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), amely elszíneződés közben 160 °C-ig fokozatosan elbomlik. II. 7|3-[2-Benzil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 150—170 °C (elszíneződés közben fokozatosan bomlik). 12. 7ß-Metoxi-7-[2-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4- -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer). IR (nujol): 1780, 1720, 1680, 1630 cm"1. 13. 7ß-Metoxi-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav-hidroklorid, por. IR(KBr): 1780,1700,1630 cm"1. 14. 7ß-[2-Etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer), kristály, olvadáspont 150—158 °C (bomlás). 15. 7ß-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav. IR (nujol): 3540, 3480, 3250, 3050, 1770, 1660 cm”1. 30. példa Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamído]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) (168 mg) metilén-kloridban (5 ml) oldunk, az oldathoz anizolt (630 mg), majd jeges hűtés közben nitro-metánban (1,5 ml) oldott alumínium-kloridot (244 mg) adunk, és a fenti hőmérsékleten 20 percig keverjük. A reakciókeverékhez egymás után jeges vizet és etil-acetátot adunk, a keveréket In sósavoldattal meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
