182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 4,24 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.9- 5,2 (2H, m). (b) A célvegyület előállítása: (1) Diciklohexil-karbodiimidet (310 mg) és piridint (40 mg) adunk dimetil-szulfoxid (1,5 ml) és benzol (3 ml) elegyéhez, majd keverés közben benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-3(5-fenoxi-acetamido-4(3-(2- -hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (344 mg) adunk hozzá. A keverékhez cseppenként benzolban (0,2 ml) oldott trifluor-ecetsavat (28 mg) adunk és 14 óráig környezeti hőmérsékleten keveijük. A reakcióban benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-(2-oxo-3|3-fenoxi-acetamido4(í-formil-metoxi-azeridin-l -il]-acetát képződik, melyből azonnali ciklizáció után a célvegyület jön létre. E vegyületet a következőképpen tisztítjuk: A reakciókeverékhez benzolt (30 ml) adunk és a nem oldódott anyagot leszűrjük. A szűrletet 1% sósavoldattal (10 ml), vízzel (10 ml), 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és vízzel (2X 10 ml) mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (380 mg) szilikagél oszlopon (8 g) kromatografálva és benzol-etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva por alakú benzil-70-fenoxi-acetamido-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karboxilátot (173 mg) kapunk. IR (CHCI3): 3420, 1795, 1720, 1690 cm"1. NMR (CDCI3,5): 4,52 (4H, széles s), 5,06 (1H, d, J = 4 Hz, 5,28 (2H, s), 5.76 (1H, dd,J = 4,10 Hz), 6,50 (1H, t, J = 2 Hz), 6.9- 7,5 (11H, m). (2) Benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-3/3-fenoxi-acetamido4/J-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (180 mg) dimetil-szulfoxid (1,8 ml) és ecetsavanhidrid (1,8 ml) elegyében oldunk és az oldatot környezeti hőmérsékleten, nitrogéngáz áramban 15 óráig keveijük. A reakció folyamán benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2- -(2-oxo-3|3-fenoxi-acetamido-40-formil-metoxi-azetidin-l-il)-acetát képződik, majd ciklizálódik. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson térfogatának mintegy felére bepároljuk és a maradékhoz benzolt adunk. A keveréket vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott olajat (200 mg) preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítva benzil-7j3-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. E vegyület IR spektruma alapján azonosnak bizonyult az 1. (b) (i) példa szerint előállított vegyülettel. (3) Benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-[2-oxo-3j3-fenoxi-acetamido-40-(2-hidroxi-etoxi)-azetidin-l-il]-acetátot (200 mg) metilén-kloridban (4 ml) oldunk és az oldatot jeges hűtés és keverés közben metilén-kloridban (9 ml) oldott króm-trioxid-piridin komplexhez (465 mg) adunk. 1 órai keverés után króm-trioxid-piridin komplexet (470 mg) adunk hozzá és a keveréket 30 percig keveijük. A reakcióban benzil-2-trifenil-foszforanilidén-2-(2-oxo-3/5-fenoxi-acetamido-4/3-formil-metoxi-azetidin-l -il J-acetát képződik, melyből ciklizálódás után a célvegyület jön létre. A reakciókeveréket 5% sósavoldattal, 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat (150 mg) preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk; benzol-etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva benzil-7/3-fenoxi-acetamido-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. E vegyület IR spektruma alapján azonos az 1. (b) (i) példa szerint előállítót vegyülettel. 2. példa Az 1. példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő: 1. Benzil-70-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, olaj. IR (CHCI3): 3350,1785,1720 cm'1. 2. Benzil-7/3-amino-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát-p-toluolszulfonát, olvadáspont 148-153 °C (bomlás). 3. '7(3-Amino-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karbonsav. IR (nujol): 2700-2270, 2120,1805,1630, 1540,1505 cm"1. 4. 3enzil-7a-metoxi-7ß-amino-l-oxa-detia-3-cefem-4- -karboxilát, olaj. IR (CH2C12): 1785, 1725 cm"1. 5. Benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4- -il)-ac<3tamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), por. IR (nujol): 3250, 1795, 1725, 1690,1680 cm"1. 6. Benzil-7j3-[2-etoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4- -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 120 °C. 7. Benzil-7|3-[2-izopropoxi-imino-2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), kristály, olvadáspont 162—166 °C. 8. Benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(6-formamido-piridin-2-il)-acetamido]-1 -oxa-detia-3 -cefem-4-karboxilát (színizomer), 170 °C felett bomlik. 9. Benzil-7/3-(D ,L-2-szulfo-2-fenil-acetamido)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát, amorf szilárd anyag. IR (CH2C12): 3280, 1790,1720, 1670,1635 cm"1. IC. Benzil-7|3-[2-metoxí-imino-2-(4-amino-pirimidin-2- -il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (színizomer), olvadáspont 120—137 °C. 11. Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem-4-karboxilát (szín izomer). IR (nujol): 3450, 3360, 3240,1790,1735, 1675 cm"1. 12. Benzil-7/3-[2-n-butoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-ce fem-4-karb oxilát (szín izomer). IR (nujol): 1780,1720, 1670,1630 cm'1. 13. Benzil-70-[2-n-pentil-oxi-imino-2-(2-formamido-tiazi >l-4-il)-acetamido]-1 -oxa-detia-3 -cefem4-karboxilát (szín izomer), olvadáspont 136—147 °C. 14. Benzil-70-(2-metoxi-imino-2-fenil-acetamido)-l-oxadetia-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), olvadáspont 157-158,5 °C. 1 í. Benzil-7(3-[2-(2-formamido-tiazol4-il)-glioxil-amido]-’-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát, olvadáspont 220— 221 ’C (bomlás). ló. Benzil-7(3-[2-metoxi-imino-2-(5,6-difiidro-1,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-ce fem4-karboxilát (szín-izomer). IR (nujol): 3400,1795, 1725,1680, 1640 cm’1. 17. Benzil-7|3-[2-(lH-l,2,3,4-tetrazol-l-il)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát, olvadáspont 181 — 183 °C. 15. Benzil-7/3-[2-metoxi-imino-2-2-furil)-acetamido]-l-oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer). IR (nujol): 3390,1795, 1730,1690,1635 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
