182938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol-2-származékok előállítására
1 182 938 2 hidropiránnal, vagy egy ciklusos 2- vagy 4-hidroxitioéterrel, például 2-hidroxitetrahidrotiopiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiofénnel vagy 4-hidroxi-4-metoxi-tetrahidropiránnal éterezett hidroximetilcsoportból, vagy ezek valamely származékából, például egy rövidszénláncú alkilén- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilacetétból vagy iminből, például benziliminből, illetve iminiumsóból, például N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-, például N,N-dimetiliminiumsóból, például -kloridból vagy -metoszulfátból szabaddá tehető. Az oxidációt önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, például egy oxidáló nehézfém-vegyülettel, előnyösen króm-VI-ot vagy mangán-VII-t tartalmazó oxidáló vegyülettel, például krómtrioxiddal vagy különösen káliumpermanganáttal végzett kezeléssel, és az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagnál, amelynek képletében X3 jelentése a fent említett éterezett hidroximetilcsoportok egyike, mangán-IV-et tartalmazó vegyülettel, így mangándioxiddal is végezhetjük. Az oxidációt előnyösen egy alkalmas oldó- vagy hígítószerben, például acetonban vagy piridinben, vagy ezek előnyösen vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az R alkoxikarbonilcsoporttól eltérő funkcionálisan átalakított karboxilcsoportok például a cianocsoport, halogén-, például klórkarbonücsoportok, a reaktív észterezett karboxilcsoportok, például mono-, di- vagy trihalogén-, például klór-, diklór- vagy triklóretoxikarbonil-, fenoxi- vagy 4-nitrofenoxi-, illetve 2,4-dinitrofenoxikarbonilcsoportok, karbamoilcsoport vagy reaktív karbamilcsoportok, például az imidazolil-2-karb onil-, nyíltláncú vagy ciklusos iminoétercsoportok, például iminoalkilcsoportek vagy 4,4- vagy 5,5-dimetil-4,5-dihidrooxazolü-(2)-, vagy 4,4,6-trimetil-5,6-dihidro-oxazinil-(2)csoport, vagy a tri-(rövidszénláncú)-alkoxi- vagy a trihalogénmetilcsoportok, például a triklórmetilcsoport. Ezeket a csoportokat szelvolízissel, például hidrolízissel, szokásos módon valamely savas vagy bázisos hidrolizálószer, például valamely szerves szulfonsav, például ptoluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy valamely ásványi sav, például kénsav, vagy egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében a karboxilcsoporttá, a trialkoximetil- vagy iminoalkilétercsoportot R alkoxikarbonilcsoporttá alakíthatjuk. A cianocsoport és a trihalogénmetücsoportok hidrolízisét előnyösen bázisos, az iminoétercsoportok hidrolízisét előnyösen savas közegben végezzük. Ha egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, melyben X3 halogénkarbönil- vagy valamely fenti reaktív észterezett karbonilcsoportot jelent, egy 1—4 szénatomos alkanollal kezelünk, szükség esetén megfelelő bázikus szer, például piridin jelenlétében, olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R észterezett karboxilcsoportot, például 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Abban az esetben, ha egy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot, melyben X3 trihalogénmetilcsoportot, főként triklórmetilcsoportot jelent, egy 1—4 szénatomos alkanollal, majd vízzel reagáltatunk, közvetlenül juthatunk olyan I általános képletű vegyületekhez, amelyekben R észterezett karboxilcsoportot jelent. A fenti reakciókat önmagukban ismert módszerek szerint végezhetjük, rendszerint valamely oldó- vagy hígítószerben, vagy ezek keverékében, és szükség esetén, hűtés vagy melegítés közben, például 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. Észterezett hidroximetilcsoportok például valamely szervetlen savval, például halogénhidrogénsavval, észterezett hidroximetilcsoportok, például a brómmetil- vagy a klórmetilcsoport, továbbá egy karbonsavval észterezett hidroximetilcsoport, így egy 2—7 szénatomos alkanoiloximetil-csoport vagy adott esetben 1 —4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített benziloxímetilcsoport. A fenti definíciónak megfelelő éterezett hidroximetilcsoportok például valamely ciklusos, előnyösen 5- vagy 6-gyűrűatomot tartalmazó 2- vagy 4-hidroxiéterrel vagy -tioéterrel, például 2-hidroxitetrahidropiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiopiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiofénnel vagy 4-hidroxi-4-metoxi-tetrahidropiránnal, vagy valamely szilanollal, például tri-(rövidszénláncú)-alkilszilanollal, például trimetilszilanollal éterezett hidroximetilcsoportok. Az említett csoportok a szokásos módon, például egy savas vagy mindenekelőtt bázisos hidrolizálószer, például egy szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy egy ásványi sav, például kénsav vagy sósav, vagy egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid segítségével hidrolizálhatók hidroximetilcsoporttá. Az észterezett hidroximetilcsoportok hidrolízisénél előnyösen bázisos közegben, például nátriumhidroxidos közegben dolgozunk. A hidroxiéterekkel és hidroxitioéterekkel éterezett hidroximetilcsoportok hidrolízisét előnyösen enyhén savas közegben végezzük, például p-toluolszulfonsavval metanolban vagy toluolban. A tioétervegyületek ezüstsók, például ezüstnitrát jelenlétében, semleges közegben is hidrolizálhatók. A szilaniloximetilcsoportok hidrolízisénél nincs szükség segédanyagra. A kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. Az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben X3 egy ciklusos iminoétercsoportot vagy egy ciklusos 2- vagy 4-hidroxiéterrel vagy 2- vagy 4-hidroxitioéterrel éterezett hidroximetilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (Illa) általános képletű vegyületet, mely képletben Y egy -M-Hal vagy M/2 képletű csoportot jelent, ahol M jelentése a periódusos rendszer II csoportjának valamely fématomja és Hal halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, egy Rj -X-Hal képletű halogeniddel reagáltatunk, és adott esetben a képződött primer terméket hidrolizáljük. Az ennél a reakciónál alkalmazott (Illa) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy egy (IHb) általános képletű vegyületben, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent és Yj jelentése karboxil-, ciano- vagy hidroximetilcsoport, először az Yi csoportot valamely X3 csoporttá, majd a Hal csoportot egy megfelelő fémmel, például magnéziummal reagáltatva például -MgHal képletű Y csoporttá alakítjuk. Az olyan (Illa) általános képletű vegyületeket, melyekben Y magnéziumatomtól eltérő jelentésű, például egy -Cd/2 csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogénmagnézium vegyületeket egy MHal2 képletű sóval, például kadmiumkloriddal reagáltatjuk. Az Yi csoport említett csoportokká történő átalakítását a szokásos módon végezzük. A karboxilcsoportot például vagy először tionükloriddal metilénkloridos közegben halogénkarbonilcsoporttá alakítjuk. Ezután egy megfelelő aminoalkanollal, például aminoizobutanoilal, vagy egy megfelelő aziridinnel, például 2,2-dimetil-aziridinnel reagáltatjuk. Ezt követően savasan katalizált gyűrűbőví-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
