182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 78. példa Egy jellegzetes tabletta 25 mgN-[l-(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-L-prolint, 82 mg gyógyszerkönyvi minőségű előzselatinizált keményítőt, 82 mg mikrokristályos cellulózt és 1 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. Ugyanilyen tabletta készíthető az előbb említett hatóanyag helyett 20 mgN-[l-(S)-karboxi-3-fenil-propil]L-lizil-L-prolint használva. Egy diuretikumot, például hidroklórtiazidot tartalmazó kombinációs tabletta jellegzetes módon 7,5 mg N-[l-(S)-etoxi-karbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolint, 50 mg hidroklórtiazidot, 82 mg előzselatinált keményítőt, 82 mg mikrokristályos cellulózt és 1 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. Ugyanilyen jellegű tabletta állítható elő, ha az előbb említett találmány szerinti hatóanyag helyett 5 mg N-[1-(S)karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil-L-prolint használunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű dipeptid-származékok — a képletben R jelentése hidroxil-, hidroxi-amino-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-imino-, fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-amino vagy fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkoxicsoport, R1 jelentése hidrogénatom, az alkilrészben aminocsoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport vagy adott esetben amino-, benzoil-amino-, karboxil-, 1-4 szénatomot tarialmazó alkiltio-, 4—8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, feniltio-, fenoxi-, indolil-, imidazolil-, fenoxi-fenil-, fenil- vagy halogén-fenil-csoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R6 jelentése hidroxil-, amino- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, továbbá R3, R4 és Rs a lánc nitrogén- és szénatomjaival együtt L-Ala-L-Pro, L-(3F)Ala-L-Pro, DL-Ala-L-Pro, L-Ser- L-Pro, L-Phe-L-Pro, L-Lys-L-Pro, L-(Ne-dimetil) Lys-L-Pro, L-(Nf-acetil)Lys-L-Pro, L-Om-L-Pro, L-Arg-L-Pro, L-His-L-Pro, L-Ala-L-(4-OCH3)Pro, L-Ala-L-(3,4-dehidro)Pro, L-Ala-L-(4-OH)Pro, L-Ala- L-Ile, L-Ala-L-Phe, L-Ala-L-fN-CH3jPhe, L-Ala-L-4-karboxi-tiazolidin, L-Alá-L-pipekolinsav, L-Ala-LTrp, L-His-L-Leu vagy L-Phe-L-Arg dipeptideknek megfelelő csoportot alkotnak — előállítására diasztereomer párok vagy az egyes sztereoizomerek formájában, valamint az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű ketont — amelynek képletében R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy R1 védőcsoportot is tartalmazhat — valamely III általános képletű dipeptiddel — amelynek képletében R3, R4, R5 és Rá jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy R3 és R5 védőcsoportot is tartalmazhatnak — reagáltatunk redukálószer, célszerűen egy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében vagy pedig a reagáltatást követően katalikus hidrogénezést végzünk, célszerűen palládiumot vagy Raney-nikkelt használva katalizátorként, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy b) valamely II általános képletű ketont — amelynek kép- 18 leiében R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, illetve azzal a megjegyzéssel, hogy R1 védőcsoportot is tartalmazhat — valamely IV általános képletű aminosawal — amelynek képletében R3 jelentése a tárgyi körben megadott, és védőcsoportot is tartalmazhat — reagáltatunk redukálószer, célszerűen egy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében vagy pedig a reagáltatást követően katalitikus hidrogénezést végzünk, célszerűen palládiumot vagy Raney-nikkelt használva katalizátorként, majd egy így kapott V általános képletű köztiterméket valamely VI általános képletű aminosav-származékkal — amelynek képletében R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, illetve azzal a megjegyzéssel, hogy R5 védőcsoportot is tartalmazhat — kondenzálunk, a védőcsoporto(ka)t adott esetben eltávolítjuk és kívánt esetben egy így kapott, R és R6 helyén hidroxilcsoporttól eltérő helyettesítőt hordozó I általános képletű vegyületet R és/vagy R6 helyén hidroxilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületté alakítunk hidrolizálás vagy hidrogénezés útján, vagy c) valamely VII általános képletű amint — amelynek képletében R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy R1 védőcsoportot is tartalmazhat - valamely VIII általános képletű ketonnal — amelynek képletében R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy R3 és R5 védőcsoportot is tartalmazhatnak — reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy d) valamely VII általános képletű amint — amelynek képletében R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése hidroxücsoporttól eltérő, illetve azzal a megjegyzéssel, hogy R1 védőcsoportot is tartalmazhat — valamely IX általános képletű ketosawal - amelynek képletében R3 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy védőcsoportot is tartalmazhat - reagáltatunk redukálószer, célszerűen egy nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében, vagy pedig a reagáltatást követően katalitikus hidrogénezést végzünk, célszerűen palládiumot vagy Raney-nikkelt használva katalizátorként, majd egy így kapott X általános képletű köztiterméket - amelynek képletében R, R1 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott —, egy VI általános képletű aminosav-származékkal — amelynek képletében R4, Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, illetve azzal a megjegyzéssel, hogy Rs védőcsoportot tartalmazhat - kondenzálunk, adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben egy így kapott, R és R6 helyén hidroxilcsoporttól eltérő helyettesítőt hordozó I általános képletű vegyületet R és/vagy R6 helyén hidroxilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületté alakítunk hidrolizálás vagy hidrogénezés útján, vagy e) valamely III általános képletű dipeptidet — amelynek képletében R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy R3 és R5 védőcsoportot is tartalmazhatnak - valamely XI általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megjegyzéssel, hogy R1 védőcsoportot is tartalmaz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
