182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 tel összhangban van. A tömegspektrumban a triszililezett specieszre 663 értéknél molekulaionnak megfelelő csúcs észlelhető. 72. példa N-alfa-(l-Karboxi-3-fenil-propil)-L-arginil-L-prolin A cím szerinti vegyülethez szükséges dipeptidet N-alfa-terc-butoxi-karbonil-N-omega-nitro-L-arginin és L-prolin-benzilészter-hidrokloridsó diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett kondenzálása útján állítjuk elő, majd az alfa-terc-butoxi-karbonil védőcsoportot a szokásos módon 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal eltávolítjuk és a kapott N-omega-nitro-L-arginil-L-prolinbenzilésztert a 42. példában ismertetett módon 2-oxo-4-fenil-vajsawal kondenzáljuk. A reakció eredményeképpen meglehetősen gyenge, azaz 25—33%-os hozammal a N-alfa-(l-karboxi-3-fenilpropil)-N-omega-nitro-L-arginil-L-prolin-benzil-észter állítható elő. Ebből a vegyületből 159 mg-ot feloldunk 84% ecetsavat, 8% vizet és 8% metanolt tartalmazó elegyből 2,5 ml-ben, majd az így kapott oldatot 130 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,8 at nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezésnek vetjük alá az omega-nitro és benzilészter védőcsoportok egyidejű eltávolítása céljából. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk 94 mg mennyiségben üveges csapadékot kapva. Ennek vízoldható részét fagyasztva szárítva 90 mg mennyiségben pelyhes fehér csapadékot kapunk. Ez a csapadék az előállítani kívánt vegyület acetátsója és úgy alakítjuk át a megfelelő szabad bázissá, hogy erősen savas ioncserélő gyantán adszorbeáltatjuk, majd a gyantát vízzel mossuk és ezután 2%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. A termékben gazdag frakciók fagyasztva szárításakor 60 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektruma a várt szerkezettel összhangban van. Tömegspektrumában a pentaszililezett specieszre 793-nál molekulaiont reprezentáló csúcs észlelhető. 73. példa N-( 1 -Karboxi-3 -fenil-propil)-L-hisztidiI-L-prolin A 42. példában ismertetett módon 2-oxo-4-fenilvajsavat és L-hisztidil-L-prolint kondenzálunk nátriumciano-bór-hidrid jelenlétében. Az ekkor kapott nyers terméket metanolos oldat formájában LH-20 gyantán gélszűréses kromatografálással tisztítjuk. NMR-spektruma a várt szerkezettel összhangban van. A tömegspektrumban a diszililezett specieszre 657-nél molekulaiont reprezentáló csúcs észlelhető. 74. példa N-alfa-[ 1 -Karboxi-2-(3-indolil)-etil]-L-lizil-L-prolin A 42. példában ismertetett módon 3-indolil-piroszőlősavat N-epszilon-terc-butoxi-karbonil-L-lizil-L-prolinnal kondenzálunk nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, majd az epszilon-terc-butoxi-karbonil védőcsoportot 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal végzett kezelés útján lehasítjuk. Az ekkor kapott hidrokloridsót tartalmazó reakcióelegyet hidrogén-formájú Dowex-50 gyantára felvisszük, majd az utóbbit 2%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. A termékben gazdag frakciók fagyasztva szárításakor a megfelelő szabad bázist kapjuk halványbarna pelyhes csapadékként. NMR-spektruma a várt szerkezettel összhangban van. Tömegspektrumában a tetraszililezett specieszre 218-nál molekulaiont reprezentáló csúcs észlelhető. 75. példa N-alfa-( 1 -Etoxi-karbonil-4-metil-pentil)-L-lizil-L- prolin 150 ml, 16 g poralakú 4A molekulaszitát tartalmazó etanolban feloldunk 2,75 g 2-oxo-4-metil-pentánsavetilésztert és 2,75 g N-epszilon-terc-butoxi-karbonil-L- lizil-L-prolint, majd a kapott oldaton 1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,8 at nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogéngázt vezetünk át. Miután 1 mól hidrogéngáz abszorbeálódott, a reakcióelegyet szűrési segédanyag segítségével szűrjük, a szűrőlepényt pedig etanollal alaposan átmossuk. A szűrlet és a mosófolyadék elegyét bepárolva 5,87 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat azután vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH-ját 8,5-re beállítjuk. Ezt követően a semleges anyagok eltávolítása céljából 60—60 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Ezután a vizes fázis pH-ját 7-re beállítjuk, majd nátrium-kloridra telítjük és 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 4,38 g mennyiségben nyers N-alfa-(l-etoxikarbonil-4-metil-pentil)-N-epszilon-terc-butoxi-karbonil- Llizil-L-prolint kapva. A terc-butoxi-karbonil védőcsoportot a szokásos módon 4 n etil-acetátos hidrogénklorid-oldattal eltávolítjuk, majd a kapott hidrokloridsót a szabad bázissá alakítjuk erősen savas ioncserélő gyantán, az eluálást 2%-os vizes piridin-oldattal végezve. A termékben gazdag frakciókat fagyasztásos szárításnak vetjük alá, 2,1 g mennyiségben higroszkópos durva csapadékot kapva. NMR-spektruma a várt szerkezettel összhangban van. A tömegspektrumban 472-nél csúcs észlelhető, ami a monoszüilezett molekulaion plusz 1 értéknek felel meg. 76. példa N-alfa-( 1 -Karboxi-4-metil-pentil)-L-lizil-L-prolin N-alfa-(l-Etoxi-karbonil-4-metil-pentil)L-lizil-L-prolint a megfelelő karbonsavvá hidrolizálunk úgy, hogy 2,5 mólekvivalens nátrium-hidroxid vizes oldatával szobahőmérsékleten néhány napon át keverjük. A reakcióelegyet ezután pH 5-ig savanyítjuk, majd erősen savas ioncserélő gyantára visszük és azt 2%-os vizes piridinoldattal eluáljuk. A termékben dús frakciókat fagyasztva szárítjuk, fehér pelyhes csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektruma a várt szerkezettel összhangban van. Tömegspektrumában a diszililezett specieszre 516-nál molekulaion észlelhető. 77. példa N-alfa-(l-Karboxi-3-fenil-propil)-L-leucil-L-triptofán A 42. példában ismertetett módon 2-oxo-4-fenil-vajsavat és L-Ieucil-L-triptofánt nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében kondenzálunk, majd a terméket dioxán és víz elegyéből fagyasztva szárítjuk, minthogy vízben csak gyengén oldódik. Tömegspektrumában 695-nél a triszililezett speciesznek megfelelő molekulaiont reprezentáló csúcs észlelhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
