182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 48. példa N- [ 1 - (S) -Metoxikarbonil-2- ( 1 H-imidazol-4-il) -etil] • DL-alanil-L-prolin A 15. példában ismertetett módszerhez hasonló módon L-hisztidin-metilésztert piruvoil-L-prolinnal kondenzálunk nátrium-ciano-bór-klorid jelenlétében, a cím szerinti vegyületnek megfelelő diasztereoizomer-keveréket kapva. A D20-ban felvett NMR-spektrum 8,6 és 7,3 értékeknél az imidazolra jellemző protonoknak, 3,7 értéknél az imidazolgyűrűvel szomszédos protonoknak és a metilészter-protonoknak, míg 1,1-1,3 értéknél az alanil-metilcsoportjának megfelelő protonoknak megfelelő jeleket mutat. A címben említett sztereoizomer a 22. példában ismertetett módon különíthető el. 49. példa N- [ 1 - (S)-Karboxi-2-( 1 H-imidazol-4-il) -etil ] -DL-alanil- L-prolin Ha a 48. példa szerinti termék metoxi-karbonilcsoportját a 17. példában ismertetett módon hidrolizáljuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk. A D20-ban felvett NMR spektrumban 7,2 és 8,5 értékeknél az imidazol protonjainak, míg 1,25 értéknél az álanin metilcsoportja protonjainak megfelelő jelek észlelhetők. 50. példa N- [ 1 - (S)-Etoxikarbonil-5-amino-pentil] -DL-alanil- L-prolin 2,94 g e-benziloxikarbonil-L-lizin-etilészter-hidroklorid 10 ml vízzel készült oldatát 15 ml telített vizes káliumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kiindulási vegyületnek megfelelő szabad bázist feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldathoz 555 mg piruvoil-prolint és 1,0 g porított 4A jelzésű molekulaszitát adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk 630 mg nátrium-ciano-bórhidrid 1 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml víz és 15 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist erősen savas ioncserélő gyantával adszorbeáltatjuk, majd a gyantát 4%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. így 479 mg mennyiségben N-[l-(S)-etoxikarbonil-5-benziloxi-karbonil-amino-pentil]-DL-alanil-L-prolint kapunk. Ezután a védőcsoportot eltávolítjuk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében a kiindulási anyag súlyára vonatkoztatva 10% mennyiségben vett 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2,8 at nyomáson végzett hidrogénezés útján. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék metanollal készült oldatát LH-20 gyantából álló oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva. A trimetil-szililezést követően felvett tömegspektrumban a triszililezett származéknak megfelelő csúcs 559 m/e egységnél és a diszililezett származéknak megfelelő csúcs 487 m/e egységnél észlelhető. 51. példa N- [ 1 -(S)-Karboxi-5 -amino-pentil ] -DL-alanin- L-prolin Az 50. példa szerint előállított N-[l-(S)-etoxikarbonil- 5-benziloxi-karbonil-amino-pentil] -DL-alanil-L-prolint 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet erősen savas ioncserélő gyantára felvisszük. A terméket 4'T-os vizes piridin-oldattal végzett eluálás útján távolítjuk el, először N-[l-(S)-karboxi-5-benziloxi-karbonilamino-pentil] -DL-alanil-L-prolint kapva, amely vegyület egyetlen foltot ad vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva. illetve Rf-értéke 0,4 futtatószerként butanol, víz. piridin és ecetsav 10:4:3:1 arányú elegyét használva. Ezután az 50. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a védőcsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva racém keverékként. A trimetil-szililezett termék tömegspektruma a várt szerkezetnek megfelel, fő csúcsa 531 m/e egységnél észlelhető. 52. példa N-(l-Karboxi-2-fenoxi-etil)-L-alanil-L-prolin 1,8 g fenoxi-piroszőlősav (fenoxi-ecetsav-etilésztcr dietil-oxaláttal végzett kondenzálása, majd a kapott köztitermék savkatalizált hidrolizálása és dekarboxilezése útján állítható elő) és 0,37 g L-alanil-L-prolin 10 ml vízzel készült szuszpenziójának a pH-ját híg nátrium-hidroxidoldattal 7-re beállítjuk, majd a reakcióelegyhcz 0.18 g nátrium-ciano-bót-hidridet adunk és szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. A második és a harmadik napon további 0,9-0,9 g fenoxi-piroszőlősavat és 0,18 0,18 g nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk. Ezután a reakcióelegyet erősen savas ioncserélő gyantára felvisszük, majd a gyantát 2%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az cluátum fagyasztásos szárításakor 0,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektruma a várt szerkezetnek megfelel. Tömegspektrumában 479-nél csúcs észlelhető, ami a szililezett molekulaion mínusz, metilcsoport (494 -15) értéknek felel meg. 53. példa N-(l-Karboxi-2-feniltio-etil)-L-alanil-L-prolin 1,96 g feniltio-piroszőlősav (előállítható feniltio-ecetsav-etilészter-dietil-oxaláttal végzett kondenzálása, majd a kapott köztitermék savkatalizált hidrolizálása és dekarboxilezése útján) és 0,37 g L-alanil-L-prolin 10 ml vízzel készült keverékének a pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-re beállítjuk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,18 g nátrium-ciano-bór-hidrid 2 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd erősen savas ioncserélő gyantára felvisszük. A gyantát 27-os vizes piridin-oldattal eluálva, majd az eluátumot bepárolva 0,36 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR- és tömegspektruma megfelel a várt szerkezetnek. A tömegspektrumban észlelhető 348-as csúcs molekulaion mínusz víz (366-18) értéknek felel meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
