182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 54. példa N-í 1 -Etoxi-karbonil-2-(3-indolil) -etil] -L-alanil- L-prolin A 23. példában ismertetett módon 3-indolil-piroszőlősav-etilésztert L-alanil-L-prolinnal kondenzálunk etanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyével készült oldatban nátrium-ciano-bór-hidrid segítségével. Dowex 50 gyantán végzett elkülönítés eredményeképpen izomer-keverék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR- spektrum (5): 7,3 (5H), 3,2-4,4 (8H), 2,76 (2H), 2,0 (4H) és 1,1 (6H). 55. példa N-(2- Amino- l-karboxi-4-metil-pentil)-DL-alanil- L-prolin 0,731 g transz-3-amino-4-(2-metil-propil)-2-acetidion és 4,58 g piroszőlősav-benzilészter 20 ml vízmentes etanollal készült, 10 g poralakú 4A molekulaszitát tartalmazó oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,65 g nátriumciano-bór-hidrid 8 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, majd normál sósavoldattal pH-ját 3-ra beállítjuk. Ezután az oldat pH- ját 10%-os nátrium-karbonát-oldattal 9,5-re beállítjuk, majd nátrium-kloridra telítjük és 40—40 ml etil-acetáttal 5-ször extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, 4,94 g mennyiségben olajat kapva. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetátot használva, amikor 1,11 g mennyiségű terméket kapunk. Ennek NMR- és tömegspektruma összhangban van a várt szerkezettel, azaz a termék nem más, mint N-[transz-4-(2-metil-propil)-2- oxo-3-acetidinil]-DL-alanin-benzilészter. Ezt a terméket ezután debenzilezésnek vetjük alá etanol és víz 2:1 arányú elegyében súlyára vonatkoztatva 10% mennyiségben vett, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral végzett katalitikus hidrogénezés útján. Az ekkor kapott megfelelő szabad savból 428 mg és 377 mg L-prolin-terc-butilészter 5 ml dimetil-formamiddal készült 0°C-os oldatához először 605 mg difenil-foszforilazid 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd 20 perc leforgása alatt 223 mg trietil-amin 5 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk. 3 óra elteltével a 0°C-os reakcióhőmérséklet fenntartásához használt jeges fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcíóelegyhez 100 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott oldatot 40—40 ml vízzel kétszer, 30—30 ml 5 %-os nátrium-karbonát-oldattal 3-szor és végül 50 ml vízzel egyszer mossuk. Nátrium-szulfát fölött végzett szárítás után bepárlást végzünk, amikor 0,78 g mennyiségben olyan olajat kapunk, amelynek NMR- és tömegspektruma a N- [transz-4-(2-metil-propil)-2-oxo-3-acetidinil] -DL-alanil-L-prolin-terc-butilészter szerkezetnek felel meg. Ezt a nyers terméket ezután 0°C-on feloldjuk 25 ml trifluorecetsavban, majd az így kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 30 ml normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4,5 órán át állni hagyjuk. A bázikus kémhatású keveréket ezt követően lassan hozzáadjuk erősen savas ioncserélő gyantához, majd a gyantát 2 %-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az eluá- 14 tűm fagyasztva szárításakor 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely négy, egymástól kromatográfiás úton elválasztható diasztereomerből (S,S,S,S; S,S,R,S; R,R,R,S; R,R,S,S) áll. Az NMR- és tömegspektrum a várt szerkezetnek megfelelő. Az NMR- spektrumban 4,5, 3,85, 2,3, 1,79 és 1,16 p.p.m. középpontú multiplettek észlelhetők. A tömegspektrumban 458-nál található csúcs, ami a diszililezett molekulaion mínusz 15 értéknek felel meg. 56. példa N-(2-Benzamido-l-karboxi-4-metil-pentil)-DL-alanil-L-prolin Az 55. példában ismertetett módon előállítható N-(2- amino-1 -karboxi-4-metil-pentil)-DL-alanil-L-prolin vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához benzoilkloridot adva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Diszililezett származékának tömegspektrumában a következő jellegzetes csúcsok észlelhetők: 562 (M+—15), 460, 389 (alapcsúcs), 364, 242 és 174 m/e. 57. példa N-alfa- ( 1 -Etoxi-karbonil-3-fenil-propil) -N-epszil onacetil-L-lizil-L-prolin A 23. példában ismertetett módon etanol és víz elegyében 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter N-epszilon-acetil- L-lizil-L-prolinnal kondenzálunk nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében. Ezután az említett példában ismertetett módon a reakcióelegyet Dowex 50 gyantán feldolgozzuk és a termékben gazdag frakciókat fagyasztva szárítjuk, izomer-keverékként a cím szerinti vegyületet kapva. A triszililezett származék tömegspektrumában csúcsok találhatók 663 (M+), 648 (M+—15) és 546 m/e értékeknél. 58. példa N-alfa-[l-(S)-Karboxi-3-(4-klór-fenil)-propil]L-lizil- L-prolin 0,36 g epszilon-3°-butoxi-karbonil-L-lizil-L-prolin és 1,1 g 4-(4-klór-fenil)-2-oxo-vajsav 5 ml vízzel készült oldatának pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 7-re beállítjuk, majd az oldathoz néhány óra leforgása alatt hozzáadjuk 0,07 g nátrium-ciano-bór-hidrid 1 ml vízzel készült oldatát. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át tartó keverést követően a reakcióelegyet erősen savas ioncserélő gyantára felvisszük, majd a gyantát 2 %-os vizes piridin-oldattal eluáljuk. Az eluátumból 0,058 g termék különíthető el. NMR-spektruma azt mutatja, hogy a terc-butoxi-karbonil védőcsoport nincs teljesen eltávolítva. A terméket ezután 4,5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd ioncserélő gyantával ismételten elkülönítjük, 0,048 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva izomer-keverékként. NMR- és tömegspektruma a várt szerkezetnek megfelelő. A tömegspektrumban 584-néI található a szílilezett molekulaionnak megfelelő jel. A cím szerinti vegyületnek megfelelő izomer kromatografálással különíthető el. 59. példa N-alfa- [ 1 -Karboxi-3-(3,4-diklór-fenil) -propil] -L-lizil- L-prolin 4-(3,4-Diklór-fenil)-2-oxo-vajsav (előállítható diklórdihidrofahéjsav-észter és etil-oxalát kondenzálása, majd az ezt követő savkatalizált hidrolizálás és részleges dekar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
