182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 dimetil-4-(2-metil-fenil)-3H-1,3-benzo-diazepint kapunk; a sósavas só kristályos termék formájában válik le. (3,45 g), op.: 239-248 °C. Analízisíredmények a Ci8H20N2HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 71,87 %; H = 7,04 %; N = 9,31 %; Talált: C = 71,95 %; H = 7,17 %; N = 9,28 %. Oltalmi körön kívüli példa 67. példa 7,64 g 2-amino-N-ciklopropil-karbonil-a-fenil-fenetilamin, 8,62 g piridin és 140 ml alkoholmentes kloroform oldatához keverés közben nedvesség kizárása mellett több mint 1 perc alatt 12,97 g tionil-kloridot csepegtetünk. A sárga oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 300 ml híg nátrium-hidroxid-oldatba öntjük (a vizes fázis pH-ja 10), majd 600 ml éterrel meghígítjuk. A szerves fázist 300-300 ml vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott olajos terméket toluollal azeotrópos desztillációnak vetjük alá. A maradék olajat vízmentes éterrel felvesszük, majd ehhez éteres sósav-oldatot adunk. A csapadékot elkülönítjük, éterrel mossuk, 40 C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 7,49 g krémszínű szilárd anyagot kapunk. 40 ml acetonitrilből átkristályosítva az anyagot 4,15 g halvány barna kristályt kapunk. Egy újabb átkristályosítás után (175 ml izopropanolból) 2,07 g 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4- fenil-3H-l,3-benzo-diazepin-sósavat kapunk kristályos termék formájában. Op.: 223-223,5 °C. Szárítással analitikai célra alkalmas mintát kapunk. (Abderhalden pistoly, p-címen 1,5 óra). Analíziseredmények a C18H18N2HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 72,35 %; H = 6,41 %; N = 9,37 %; Talált: C = 72,21 %; H = 6,49 %:-N = 9,23 %. 68. példa 3,2 g 2-amino-a-(2-metil-fenil)-N-metil-fenetilamin 14,1 g trietil-orto-propionát és 5 ml ecetsav elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10%-os ecetsavval és éterrel megosztjuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Éteres sósavat adva a szűrlethez, a termék sósavas só formájában kristályosodik ki, (3,4 g), op.: 213-213,5 °C. Analíziseredmények a Ci9H22N2HCl összegképlet alapján: Számított: C = 72,48 %; H = 7,36 %; N = 8,90 %; Talált: C = 72,55 %; H = 7,29 %; N = 8,91 %. 69. példa 4 g 2-amino-2-a-(2-klór-fenil)-N-metil-fenetilamin, 149 g trietil-orto-acetát és 5,6 ml ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert bepároljuk, a maradékot 5 %-os nátriumhidroxid-oldattal és éterrel megosztjuk. Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Éteres sósav-oldatot adunk a szűrlethez, amikoris 4-(2-klór-fenil)-4,5-dihidro-2,3-dimetil-3H-l ,3-benzodiazepin válik le sósavas só formájában. Op.: 245— 250 °C. Analíziseredmények a Ci7Hi7C1N2HC1 összegképlet alapján: Számított: C — 63,56 %; H = 5,45 %; N = 8,72 %; Talált: C = 63,43 %; H = 5,50 %; N = 8,61 %. Oltalmi körön kívüli példa 70. példa 5;66 g 2-ciklopropil-4,5-dihidro-4-fenil-3H-l,3-benzodiazin-hidrokloridnak 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 50 ml 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük; majd toluollal azeotropos desztillációnak vetjük alá. Ily módon a kapott olajat szárítjuk. -40°C-ra lehűtött olajnak 130 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához keverés közben fecskendő segítségével 10,3 ml 2,2 mól n butil-litium hexánnal készült oldatát adjuk. A teljes hozzáadást követően az oldatot néhány percig hűtés közben keverjük (a belső hőmérséklet —48 °C). Ezt követően az oldathoz fecskendő segítségével 3,85 g metil-p-toluol-szulfonátot és 10 ml vízmentes tetrahidro-furánt adunk. A teljes hozzáadást követően az oldatot 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá; ezután az elegyet 300 ml vízzel meghígítjuk, 2X250 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfát fölött szárítjuk, majd betöményítve olajos terméket kapunk. Az olajat leszűrjük, majd a vízmentes étert éteres sósavval kezeljük; a csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk; ily módon 5,39 g színtelen terméket kapunk. Frakcionált kristályosítással (50 ml aceto-nitrilből) 1,42 g 2-ciklo-propil-4,5-dihidro-3-metil-4-fenil-3H-l,3- benzo-diazepin-sósavas-sót kapunk színtelen kristályok formájában. Aceto-nitrilből végzett átkristályosítással analitikai mintát kapunk; szárítás után (Abderhalden pistoly, 2 óra, toluol, op.: 195,5—196 °C). Analíziseredmények a Cl9H20N2HCl összegképlet alapján: Számított: C = 72,95 %; H = 6,77 %; N = 8,95 %; Talált: C = 72,95 %; H = 6,80 %; N = 8,95 %. 71. példa 4 g 2-amino-5-klór-a-(2-fluor-fenil)-N-metil-fenetilamint, 13,9 g trietil-orto-acetátot és 5,4 ml ecetsavat visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forralunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel kirázzuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Éteres sósav-oldatot csöpögtetünk a szűrlethez, ekkor sósavas-só formájában lecsapó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
