182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 dot kapunk kristályos formában, amelynek olvadáspontja 258-262 °C. Analíziseredmények a C19H22N2‘HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 72,48 %; H = 7,36 %; N = 8,90 %; Talált: C = 72,77 %; H = 7,40 %; N = 8,86 %. 64. péWű 19,36 g 2-(5-klór-2-nitro-fenil)-l-fenil-etanon-oxim 150 ml tetrahidrofuránnal készült, 5 °C-ra hűtött oldatához 226 ml bór-hidrid 0,24 mólos, tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, nitrogénatmoszférában. Az elegyet egy éjszakán át keverjük. Óvatosan hozzáadunk 30 ml ecetsavat, majd 30 ml tömény vizes sósavoldatot és 60 ml metanolt. Az elegyet gőzfürdőn 0,5 órán át melegítjük, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk víz és éter között. Az éteres extraktumot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük. 14,5 g 5-klór-2-nitro-a-fenil-fenetilamint kapunk, hidroklorid formában. Olvadáspont: 222-224 °C. Analíziseredmények a Ci4Hi3C1N202HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 53,69 %; H = 4,51 %; N = 8,93 %; Talált: C = 53,89 %; H = 4,63 %; N = 8,93 %. 9,8 g 5-klór-2-nitro-fenil-fenetilamint 100 ml hangyasavas metil-észterrel együtt Parr-féle bombába viszünk; a bombát 80 °C hőmérsékletű olajfürdőre helyezzük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, az oldószert bepároljuk, ily módon 11 g 5-klór-N-formil-2-nitro-a-fenil-fenetilamint kapunk. 95 %-os etanolból analitikai mintát kristályosíthatunk át. Op.: 128 °C. Analíziseredmények a Ci5Hi3C1N203 összegképlet alapján: Számított: C = 59,12 %; H = 4,30 %; N = 9,19 %; Talált: C = 59,20 %; H = 4,26 %; N = 9,15 %. 5 °C-ra lehűtött 10,2 g 5-klór-N-formil-2-nitro-a-fenilfenetilaminnak 150 ml tetra-hidro-furánnal készült oldatához 132 ml bór-hidridnek tetra-hidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, majd óvatosan 30 ml n sósav oldatot adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezután tetra-hidro-furánt ledesztilláljuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük. Éteres sósav-oldatot adunk a kivonathoz, amikor is a termék kikristályosodik; 10 g 5-klór-N-metil-a-fenil-fenetilamint kapunk sósavas só formájában. Op.: 255-256 °C. Analíziseredmények a Ci SH: 5C1N202HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 55,06 %; H = 4,93 %; N = 8,56 %; Talált: C = 55,23 %; H = 4,99 %; N = 8,41 %. 6,09 g 5-klór-N-metil-2-nitro-a-fenil-fenetilamin, 95 %-os etanol 22 ml víz, és 11,5 g vas elegyéhez (a vasat elektrolitikus úton redukálva kapjuk, Mallinckrodt) tömény sósavat csöpögtetünk, mindaddig, míg a pH 6-os értéket el nem éri. Ezt követően az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött elegyet egy kevés celittel elegyítjük, majd szűrjük. Az alkoholt lepároljuk, a maradékot 10 %-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 5,43 g 2-amino-5-klór-N-metil-fenü-fenetilamint kapunk. 3,2 g 2-amino-5-klór-N-metil-4-fenil-fenetilamint, 11,68 g trietil-orto-acetátot és 4,5 ml ecetsav elegyét 2 óra hoszszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metán és 10 %-os nátrium-hidroxid elegyével megosztjuk. A diklór-metán extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajat éterben oldjuk. Az oldathoz éteres sósavoldatot adunk, amikoris 7-klór-4,5-dihidro-2,3-dimetü-4-fenil-3H-l,3-benzo-diazepint kapunk, sósavas só formájában; a termék kristályos anyag formájában válik le. (2,8 g). Op. 288-292 °C. Analíziseredmények Ci7Hí7C1N2HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 63,56 %; H = 5,65 %; N = 8,72 %; Talált: C = 63,91 %; H = 5,60 %; N = 8,73%. 65. példa 2,1 g 2-amino-5-klór-N-metil-a-fenil-fenetilamin, 8,4 g trietil-orto-propionát és 3,03 ml ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert bepároljuk. A maradékot 10 %-os nátriumhidroxid-oldat és diklór-metánnal megosztjuk. A diklórmetán extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Olajos terméket kapunk. A kapott olajat éterben feloldjuk. Éteres sósavoldatot adunk az oldathoz, ily módon 2,2 g 7-klór-4,5-dihidro-2- etil-3-metil-4-fenil-3H-l,3-benzo-diazepint kapunk. A sósavas só kristályos anyag formájában válik le. Op.: 265-269 °C. Analíziseredmények a Ci8Hi9C1N2HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 64,48 %; H = 6,01 %; N = 8,35 %; Talált: C = 64,58 %; H = 6,13 %; N = 8,19 %. 66. példa 3,2 g a-(2-metil-fenil>N-metil-2-nitro-fenetilamin sósavas só 12,9 g trietil-orto-ecetsav és 5 ml jégecet elegyét 2 óva hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat és éter elegyével megosztjuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Éteres sósavoldatot adunk a szűrlethez, amikoris 4,5-dihidro-2,3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
