182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 4,17 g ecetsavanhidrid 50 ml toluollal készült oldatához hűtés közben hozzácsepegtetjük 4,31 g a-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-2-nitro-fenetil-amin oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keverjük. Az oldószereket lepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 113-115 C. Analíziseredmények a Ci9H22N2Os összegképlet alapján: Számított: C = 63,67 %; H = 6,18 %; N = 7,82 %; Talált: C = 63,68 %; H = 6,20 %; N = 7,76 %. 5S. peVda 7 g 2-Amino-N-metil-a-(4-metil-fenil)-fenil-etil-amin, 30,7 g trietil-ortopropionát és 11 ml ecetsav elegyét visszafolyatás mellett 3 órán át forraljuk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és éter között. Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és éteres hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A kivált csapadékot etanol és éter elegyéből átkristályosítva 4 g 4,5-dihidro-2-etil-3-metil-4-(4-metil-fenil)-3H-1,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 267-268 °C. Analíziseredmények a Ci9H22N2'HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 72,48 %; H = 7,36 %; N = 8,90 %; Talált: C = 72,59 %; H = 7,33 %; N = 8',73 %. 59. példa 4 g 2-Amino-a-(4-klór-fenil)-N-metil-fenetil-amin, 14.6 g trietil-ortoacetát és 5,66 ml ecetsav elegyét visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószer feleslegét lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán között. A diklórmetános extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, majd éteres hidrogén-kloridot adunk az oldathoz. 2 g kristályos 4,5-dihidro-4-(4-klór-fenil)-2,3- dimetil-3H-1,3-benzodiazepin-trietil-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 290-291 °C. Analíziseredmények a C! 7H! 7C1N2 -HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 63,56 %; H = 5,65 %; N = 8,72 %; Talált: C = 63,38 %; H = 5,69 %; N = 8,66 %. 60. példa 4,2 g 2-Amino-a-(4-klór-fenil)-N-metil-fenetilamin, 16,9 g trietil-ortopropionát és 6,6 ml ecetsav elegyét visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán között. A diklór-metános extraktumot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, és éteres hidrogén-kloridot csepegtetünk hozzá. A kristályosodás megindulásáig étert adunk az oldathoz. A kristályos hidrokloridot kiszűrjük és szárítjuk. 2,6 g 4-(4-klórfenil) - 4,5 - dihidro - 2 - etil - 3 - metil - 3H -1,3 • benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 288-293 °C. Analíziseredmények a C18H! 9C1N2 -HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 64,49 %; H = 6,01 %; N = 8,35 %; Talált: C = 64,11 %; H = 5,84 %; N = 8,60 %. 61. példa 4 g 2-Amino-0!-(2-fluor-fenil)-N-metil-fenetilamin, 17,2 g trietil-ortopropionát és 6,29 ml ecetsav elegyét visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószeft lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és diklór-metán között. A diklór-metános extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet feloldunk etanolban, majd az oldathoz éteres hidrogén-kloridot adunk. Az éter hozzáadását addig folytatjuk, míg megindul a termék kristályosodása. A kristályos hidrogén-kloridot kiszűrve és szárítva 3,3 g 4,5-dihidro-2-etil-4-(2-fluor-fenil)-3-metil-3H-l,3- benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 242-248 °C. Analíziseredmények a Ci8H19FN2‘HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 67,81 %; H = 6,32 %; N = 8,79 %; Talált: C = 67,68 %; H = 6,35 %; N = 8,74 %. 62. példa 4 g 2-Amino-a-(2-fluor-fenil)-N-metil-fenetilamin 15,9 g trietil-ortoacetát és 6,39 ml ecetsav elegyét viszszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és diklór-metán között. A diklórmetánt vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot feloldjuk etanolban, majd éteres hidrogén-kloridot adunk az oldathoz. Az etanolos oldathoz étert adva a termék kikristályosodik. Szűrés és szárítás után 2 g 4,5-dihidro-2,3-dimetil - 4 - (2-fluor-fenil)-3H-l,3-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 250—252 PC. Analíziseredmények a Ci7H17FN2HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 66,99 %; H = 5,95 %; N = 9,19 %; Talált: C = 66,74 %; H = 5,95 %; N = 9,11 %. 63. példa 5 g 2-Amino-N-metil-a-fenil-etil-amin, 10 ml trimetilorto-butilát és 4,13 ml ecetsav elegyét visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot megosztjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és éter között. Az éteres extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A termékhez éteres hidrogén-kloridot adunk. 5,5 g 4,5-dihidro-3-metil - 4 - fenil-2-n-propil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklori-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
