182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 i A visszamaradó olajat 100 ml éterben oldjuk, majd az oldatot éteres hidrogénkloriddal kezeljük. A kapott gumiszerű anyagot bepároljuk, és így sárga színű amorf anyagot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, csaknem színtelen, kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 181-185°C. Analíziseredmények a C16H18N203-HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 59,54 %; H = 5,93 %; N = 8,68 %; Talált: C = 59,24 %; H = 5,81 %; N = 8,65 %. 46. példa a-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-metil-2-nitro-fenetil-aminhidroklorid ((VIII) általános képletű vegyület) 33,6 g N-formil-a-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-fenetil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,98 mólos borhidrid-tetrahidrofurán-oldat 408 ml-ét, ügyelve, hogy a belső hőmérséklet 0-10 °C között legyen. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez hűtés közben óvatosan 100 ml 5 %-os vizes sósav-oldatot adunk, majd 20 ml jégecetet. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 10 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A szabad bázist éterrel extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A termék éteres hidrogénklorid hozzáadására a cím szerinti hidroklorid-só formájában válik ki az extraktumból. Etanolból végzett átkristályosítás után a kristályos termék olvadáspontja 185-187,5 °C. Analíziseredmények a C! 7H20N2O4’HCl összegképlet alapján: Számított: C = 57,87 %; H = 6,00 %; N = 7,94 %; Talált: C = 57,77 %; H = 6,09 %; N = 7,93 %: 47. példa a-( 4-Fluor-fenil )-N-metil-2-nitro-fenetil-amin-hidroklorid ((Vili) általános képletű vegyület) 31,1 g N-formil-a-(4-fluor-fenil)-2-nitro-fenetil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez hűtés közben 441 ml 0,98 mólos, tetrahidrofuránnal készült borán-oldatot csepegtetünk. Az elegyet egy hét végén át állni hagyjuk. Lehűtjük a reakcióelegyet és óvatosan 100 ml 5 %-os vizes sósavoldatot, majd 20 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A szabad amint éterrel extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez éteres hidrogénkloridot csepegtetünk, minek hatására a cím szerinti hidroklorid-só válik ki. Etanolból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 241-243 °C. Analíziseredménye a CisHi 5FN202-HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 57,98 %; H = 4,87 %; N = 9,01 %; Talált: C = 57,89 %; H = 5,15 %; N = 9,01 %. a-(4-Metil-fenil)-N-metil-2-nitro-fenetil-amin-hidroklorid ((VIII) általános képletű vegyület) 17 g N-formil-a-(4-metil-fenil)-2-nitro-fenetil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában, hűtés mellett, hozzácsepegtetünk 122 ml 0,98 mólos, tetrahidrofuránnal készült borán-oldatot. Az adagolás során ügyelni kell arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 10°C-ot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten négy órán át keverjük. A borán feleslegét 50 ml 5 %-os vizes sósavoldat és 10 ml ecetsav hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet egy hét végén át állni hagyjuk. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a maradékot 10 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük, éterrel extraháljuk és a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez éteres hidrogénkloridot adunk. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk 235-238 °C-on olvadó kristályos anyag formájában. Analíziseredmények a Ci 6H] SN202 "HCl összegképlet alapján: Számított: C = 62,64 %; H = 6,24 %; N = 9,13 %; Talált: C = 62,50 %; H = 6,23 %; N = 9,14 %. 48. példa 49. példa N-Acetil-2-nitro-œfenil-fenetil-amin ((VIII) általános képletű vegyület) 10,2 ml ecetsavanhidrid 100 ml toluollal készült oldatához keverés közben, hűtés mellett, hozzácsepegtetjük 10,0 g N-metil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin 75 ml toluollal készült oldatát. Az adagolás befejeztével az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot összegyűjtjük, kétszer 50 ml éterrel mossuk és szárítjuk. Abszolút etanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 171-172 °C- on olvadó kristályos anyag formájában. Analíziseredmények a Ci6H16N203 összegképlet alapján: Számított: C = 67,59 %; H = 5,67 %; N = 9,85 %; Talált: C = 67,50%; H = 5,61 %; N = 9,95 %. 50. példa N-Propionil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin ((VII) általános képletű vegyület) 10,5 ml propionsavanhidrid 100 ml toluollal készült oldatához keverés közben, hűtés mellett, hozzácsepegtetjük 10,0 g N-metil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin 75 ml toluollal készült oldatát. Az adagolás befejeztével az elegyet 75 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot összegyűjtjük, kétszer 50 ml éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott fehér port 40:30 arányú abszolút etanohvíz elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga tűs kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 149-151 °C. Analíziseredmények a Ci7H18N203 összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
