182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 ban. A kikristályosodó anyag 216-225 °C-on olvad, bomlás közben. Analíziseredmények a C16HI8N202 ’HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 62,64 %; H = 6,24 %; N = 9,13 %; Talált: C = 62,53 %; H = 6,20 %; N = 9,22 %. 42. példa 2-Nitro-a-fenil-N-propil-fenetil-amin-hidroklorid ((VIII) általános képletű vegyület) 6,00 g 2-nitro-a-fenil-N-propionií-fenetil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hűtés mellett, keverés közben, hozzácsepegtetjük borán-tetrahidrofurán komplex 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült oldatának 42 ml-ét. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a borán feleslegét 20 ml 5 %-os vizes sósav-oldattal, majd 2 ml ecetsavval megbontjuk. A savas elegyet további 30 percen át keverjük, majd meglúgosítjuk 20 ml 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük, és a vizes fázist 2-szer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd a metilénkloridot lepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot 50 ml éterben oldjuk. 100 ml éteres sósav-oldat hozzáadására a cím szerinti só válik ki olajos formában. Az étert lepároljuk és a kapott gumiszerű anyagot feloldjuk 40 ml forró izopropanolban. Lehűtés hatására a cím szerinti vegyület 189—192°C-on olvadó fehér kristályok formájában válik ki. Analíziseredmények a Ci7H20N202'HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 63,65 %; H = 6,60 %; N = 8,73 %; Talált: C = 63,64 %; H = 6,88 %; N = 8,38 %. 43. példa N-Benzil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin-hidroklorid (VIII) általános képletű vegyület) 9,00 g N-benzoil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, hűtés mellett, borán-tetrahidrofurán komplex 1 mólos tetrahidrofurános oldatának 60 ml-ét csepegtetjük. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reagensek feloldódásának elősegítésére további 100 ml tetrahidrofuránt és 30 ml 1 mólos borán-tetrahidrofurán komplexet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a borán feleslegét további 45 ml 5 %-os vizes sósavoldat és 5 ml ecetsav hozzáadásával elbontjuk. A savas reakcióelegyet szobahőmérsékleten további fél órán át keverjük, majd 25 ml 50 %-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt lepároljuk a reakcióelegyből és a visszamaradó vizes elegyet 125 ml vízre öntjük. A vizes fázist 150 ml, majd 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml abszolút etanolból átkristályosítjuk. Az etanolos szűrletet megsavanyítjuk 100 ml éteres sósavoldattal. Állás közben a cím szerinti hidroklorid kiválik az oldatból. 40 ml etanolból végzett átkristályosítással sárga szemcsés anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 215-218 °C. Analíziseredmények a C2iH20N2O2,HC1 összegképlet alapján: Számított: C = 68,38 %; H = 5,74 %; N = 7,59 %; Talált: C = 68,11 %; H = 5,58 %; N = 7,66 %. 44. példa N-Ciklohexü-metilén-2-nitro-a-fenil-fenetil-aminhidroklorid (Vili) általános képletű vegyület) 9,00 g N-ciklohexil-karbonil-2-nitro-a-fenil-fenetilamin 90 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben, hűtés mellett, hozzácsepegtetjük 1 mólos borán-tetrahidrofurán komplex 60 ml-ét. Az adagolás befejeztével az elegyet 4 órán át keveijük. A reagensek feloldódásának elősegítésére további 30 ml boránt és 100 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez. Ezután 16 órán át keveijük, majd lehűtjük és a borán feleslegét megbontjuk 45 ml 5 %-os vizes sósav-oldat és 4 ml ecetsav hozzáadásával. Az elegyet fél órán át keverjük, majd 25 ml 50 %-os vizes nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt lepároljuk és a kapott kétfázisú reakcióelegyet 125 ml vízre öntjük. A vizes elegyet 150 ml metilénkloriddal, majd újabb 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd lepároljuk a metilénkloridot. A visszamaradó sárga olajat feloldjuk 100 ml éterben. Az éteres oldathoz 200 ml éteres hidrogénkloridot adunk. Állás közben fehér csapadék válik ki az oldatból. Az étert lepárolva és a visszamaradó szilárd anyagot 50 ml etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 225-228 °C. Analíziseredmények a C2 iH26N202 'HCl összegképlet alapján: '— Számított: C = 67,28 %; H = 7,26 %; N = 7,47 %; Talált: C = 67,08 %; H = 7,26 %; N = 7,51 %. 45. példa oc-(4-Metoxi-fenil)-N-metil-2-nitro-fenetil-amin-hidrokloríd ((Vili) általános képletű vegyület) 12,3 g N-formil-a-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-fenetil-amin 120 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges vizes hűtés közben, keverés mellett, 85 ml 1,01 mólos tetrahidrofuránnal készült borán-oldatot adunk 20 perc alatt. Az adagolás befejeztével az oldatot jeges vizes hűtés mellett 3 órán át keverjük, majd 2 napon át nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot lehűtjük és 40 ml 5 %-os vizes sósav-oldatot és 4 ml jégecetet csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után 2 órával az elegyet 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 50 ml vízzel hígítjuk és a tetrahidrofuránt forgó bepárlón lepároljuk. A visszamaradó folyadékot kétszer 70 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
