182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Ezután az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot keverés közben jégfürdőn hűtjük, majd 100 ml 5 %-os vizes sósav-oldatot csepegtetünk hozzá. Színtelen csapadék válik ki. Az elegyet 2 órán át hűtés mellett keverjük. Ezután 15 ml jégecetet adunk hozzá, és 2 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A szuszpenziót keverés közben 300 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, majd a tetrahidrofurán feleslegét forgó bepárlón eltávolítjuk. A visszamaradó kétfázisú reakcióelegyet 2-szer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban szűrjük és bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat feloldjuk 200 ml vízmentes éterben, majd az oldatot éteres hidrogén-klorid kis feleslegével kezeljük. A csapadékot vákuum szűréssel gyűjtjük össze. A szűrőpogácsát kétszer éterrel mossuk, és 40 °C-on, vákuumban, nátrium-hidroxid szemcsék felett szárítjuk. A nyers terméket 600 ml 95 %-os etanolból átkristályosítva 16,1 g cím szerinti vegyületet kapunk enyhén sárga kristályos anyagként, amely 240- 242 °C-on olvad.

Analíziseredmények a Ci 5H] 6N203 *HC1 összegképlet alapján:

Számított: C = 58,35 %; H = 5,55 %;

Talált: C = 58,21 %; H = 5,25 %.

38. példa

CL-(4-Metil-fenil)-2-nitro-fenetil-amin-hidroklorid ((VI) általános képletű vegyület)

48 g l-(4-metil-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oximacetát 350 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hűtés közben, nitrogénatmoszférában 594 ml 1,01 mólos, tetrahidrofuránnal készült borán-oldatot csepegtetünk. Az adagolás során a belső hőmérséklet 0 és 20 °C között marad. Az elegyet 45 percen át jégfürdőn, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, és a komplexet 6 n vizes sósav-oldat óvatos adagolásával megbontjuk. Lassan csapadék válik ki. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A terméket éterrel extraháljuk, és vízmente:, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz éteres hidrogén-kloridot adunk. A cím szerinti hidroklorid-só válik ki. Etanolból végzett átkristályosítás után a kristályos termék olvadáspontja 265- 269 °C.

Analíziseredmények a Cj 5Hi 6N202 *HC1 összegképlet alapján:

Számított: C = 61,54 %; H = 5,85 %; N = 9,57 %; Talált: C = 61,57 %; H = 6,00 %; N = 9,44 %. .

39. példa

a-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-nitro-fenetil-amin-hidroklorid

((VI) általános képletű vegyület)

92,6 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanonoxim-acetát 600 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez nitrogénatmoszférában, hűtés közben hozzácsepegtetjük

borán tetrahidrofuránnal készült 0,98 mólos oldatának 1019 ml-ét. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzácsepegtetünk 250 ml 5 %-os sósavat. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A szabad amint éterrel extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez éteres sósav-oldatot csepegtetünk, minek hatására a cím szerinti vegyület a megfelelő hidroklorid-só formájában kristályosodik ki. A termék olvadáspontja metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 229—231 °C.

Analíziseredmények a C16Hi8N204"HC1 összegképlet alapján:

Számított: C = 56,73 %; H = 5,65 %; N = 8,27 %; Talált: C = 56,63 %; H = 5,65 %; N = 8,22 %.

40. példa-( 4-Fluor-fenil )-2-nitrofenetil-amin-h idroklorid ((VI) általános képletű vegyület)

69,2 g l-(3-fluorfenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oximacetát 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hűtés közben, nitrogénatmoszférában, 897 ml 0,98 mólos, tetrahidrofuránnal készült borán oldatot csepegtetünk. Az elegyet egy hét végén át állni hagyjuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és 200 ml 5 %-os vizes sósav-oldatot csepegtetünk hozzá. A tetrahidrofuránt lepároljuk, és a maradékot 10 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A szabad amint éterrel extraháljuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot éteres sósávval kezeljük. A terméket etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 239-243 °C.

Analíziseredmények a Ci4H13FN202'HC1 összegképlet alapján:

Számított: C = 56,67 %; H = 4,76 %; N = 9,44 %; Talált: C = 56,86 %; H = 4,70 %; N = 9,36 %.

4L példa

N-etil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin-hidroklorid ((VIII) általános képletű vegyület)

6,00 g N-acetil-2-nitro-a-fenil-fenetil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hűtés közben, keverés mellett, hozzácsepegtetjük borán-tetrahidrofurán komplex tetrahidrofuránnal készült 1 mólos oldatának 42 ml-ét. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a borán feleslegét 20 ml 5 %-os vizes sósav-oldattal, majd 2 ml ecetsavval megbontjuk. Ezután az elegyet meglúgosítjuk 20 ml 50 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal. A tetrahidrofuránt lepároljuk a két fázisú elegyből, és a visszamaradó vizes fázist 100 ml vízre öntjük. A vizes elegyet 2-szer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó sárga olajos anyagot feloldjuk 50 ml éterben. Az oldathoz 100 ml éteres sósavat adva a cím szerinti só válik ki olajos formában. Az étert lepároljuk és a visszamaradó olajat feloldjuk 20 ml abszolút etanol-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65