182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új 4-íenil-l,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik előállítására. Az új vegyületek depresszió ellenes, fájdalomcsillapító és görcsoldó hatással rendelkeznek; az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány tárgykörébe tartozik. A találmány szerint előállítható 4-fenil-l,3-benzodiazepin-származékok még nem kerültek ismertetésre az irodalomban. A 3 681 340 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az A általános képletű vegyületek - R] jelentése hidrogén-atom, szabad vagy éterezett hidroxil-csoport vagy -SH-csoport, amino-csoport vagy egy alifás, aralifás vagy aromás csoport; R2 hidrogén-atomot vagy acil-csoportot, alifás, aralifás- vagy aromás csoportot jelent - valamint ezek N-oxidjai, kvaterner sói és sói depressziós hatással vannak a központi idegrendszerre és koszorúér tágító hatást mutatnak. ... A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel foglalhatók össze, ahol R és Rí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, cikloalkil-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, ahol a cikloalkilrész 3-6 szénatomos, vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoport, X jelentése hidrogén- vagy klóratom, Y jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom, 1—3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, vagy trifluor-metil-csoport, m jelentése 1 és n jelentése 0, 1 vagy 2. A találmány kiterjed e vegyületek optikai antipódjainak és fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - R, Rí , Y, X, m és n a fenti jelentésű - úgy állítható elő, hogy egy (III) általános képletű 2-(2-nitro-fenil)-acetofenonszármazékot - X, Y, n és m a fenti jelentésű - egy az irodalomból ismert eljárással, előnyösen etanol, vizes nátrium-acetát oldat és hidroxil-amin elegyében visszafolyatás mellett végzett forralással egy (IV) általános képletű oximmá alakítunk - ahol X, Y, n és m a fenti jelentésű - majd a kapott (IV) általános képletű oximot — X, Y, n és m a fenti jelentésű - acetanhidriddel acilezzük, majd a kapott (V) általános képletű oxim-acetátot - X, Y, n és m a fenti jelentésű — óvatosan redukáljuk, majd a kapott (VI) általános képletű 2-nitro-a-fenil-fenetilamint - X, Y, m és n a fenti jelentésű - tovább redukáljuk, és így egy (Ha) általános képletű 2-amino-afenü-fenetil-amint állítunk elő, ahol X, Y, m és n a fenti jelentésű. Az (V) általános képletű vegyületek kíméletes redukálásához használt redukálószernek a fenil-csoport nitroszubsztituensét nem szabad redukálnia. Előnyösen diboránt használunk erre a célra. A redukciót egy oldószer jelenlétében, így tetrahidro-furánban, körülbelül 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten végezzük. A (VI) általános képletű vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel, szén-hordozós palládium katalizátor vagy Adam-féle katalizátor jelenlétében redukáljuk további (lia) általános képletű vegyületekké. Más kémiai redukálási eljárásokat is alkalmazhatunk azonban, így a redukálást ón és sósav elegyével is végrehajthatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek bármely az irodalomból ismert eljárással átalakíthatok a megfelelő (VII) általános képletű amidokká - X, Y, n és m a fenti jelentésű, R2 jelentése hidrogén-atom, metil- vagy etilcsoport. Az átalakítást egy alkalmas karbonsav-anhidriddel vagy -helogeniddel, alkalmas oldószer jelenlétében végezzük. Ha R2 jelentése hidrogén, előnyösen a vegyes anhidrid módszert követjük, ecetsav-anhidrid és hangyasav elegyének felhasználásával, 0-100 °C hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, így benzolban. A kapott, (VII) általános képletű amidokat.— X, Y, m, n és R2 a fenti jelentésű - ismert módon a megfelelő (VIII) általános képletű N-alkil-a-fenil-2-nitro-fenil-etilaminokká redukáljuk - X, Y, m és n a fenti jelentésű, Rí alkil-csoportot jelent. A redukálást az (V) általános képletű vegyületek redukálásával analóg módon, kíméletesen, a nitro-csoport károsítása nélkül kell végrehajtani. A kapott (Vili) általános képletű vegyületeket - X, Y, m, n és Rí a fenti jelentésű - ezután a (VI) általános képletű vegyületek redukálásával analóg módon a megfelelő N-alkil-2-amino-a-fenil-fenil-etil-aminokká redukáljuk. A kapott vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők, és az eljárás értékes, új intermedieijei. A (II) általános képletben X, Y, m, n és R! a korábban megadottjelentésű. Az így előállított (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületeket egy (IX) általános képletű vegyülettel ciklizálva a kívánt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (IX) általános képletben R a korábban megadott jelentésű. A ciklizálást egy sav katalizátor, így etanolos sósav jelenlétében, szobahőmérséklet (25 °C) és a visszafolyatás hőmérséklete között végezzük. A megadott reakciólépések mindegyikében a végrehajtás optimális körülményei függnek a kiindulási anyagoktól, az oldószerektől, a katalizátoroktól és egyéb reakció komponensektől. Ezzel kapcsolatban további kitanítást a példák tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói szervetlen savak, így sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsavak, vagy szerves savak, így borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav vagy oxálsav felhasználásával állíthatók elő. Az optikai antipódok szokásos rezolválószerekkel, így optikailag tiszta borkősavval és szulfonsavakkal különíthetők el, vagy optikailag tiszta reagensek felhasználásával szintetizálhatok. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállításához szükséges anyagok vagy könnyen hozzáférhetők vagy szokásos eljárásokkal előállíthatok. O. Fvomatka és mtsai szerint (Monatsh, 100 (1969)) az előállítási szintézis első lépései az A reakcióvázlattal szemléltethetők. Ezzel a szintézissel olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében X fluor-atomot, hidroxil-, metoxivagy ciano-csoportot jelent. A 2,4-dinitro-anilin-származékok rutin eljárásokkal átalakíthatok a (X) általános képletű vegyületekké, ahol X a korábbi jelentésű. Az átalakítás lépéseit a B reakcióvázlaton tüntettük fel. Ezután a (III) általános képletű vegyületek a C reakcióvázlat szerint, Friedel-Crafts féle acüezéssel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók emlősök depresz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
