182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 sziós állapotának kezelésére. Ezt bizonyítja, hogy alkalmasak egerek tetrabenzinnel kiváltott depressziós állapotának gátlására (International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969)). Ez a kísérlet az antidepressziós hatás vizsgálatára általánosan használt, rutin módszer, így a 4,5-dihidro-2,3-dimetil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 1,5 mg/testsúly kg intraperitonealis dózisban és 2,1 mg/testsúly kg orális dózisban alkalmazva egyaránt 50%-ban gátolja az egerekben tetrabenzinnel kiváltott depressziót. Azonos módon vizsgálva a 4,5- dihidro - 3 - metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 9,7 mg/testsúly kg orális és 20 mg/testsúly kg intraperitoneális dózisban alkalmazva hasonló eredményt ad. Végül a 4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 20 mg/testsúly kg intraperitoneális dózisban 30%-os gátlást mutat. Az eredmények arra utalnak, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 0,01-100 mg/testsúly kg napi dózisban alkalmazva emlős szervezetekben értékes depresszió ellenes hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek annak következtében, hogy emlősöknél képesek a fájdalom csökkentésére, fájdalomcsillapítóként is felhasználhatók. Fájdalomcsillapító hatásukat például fenil-2-kinon segítségével, standard vizsgálattal mutathatjuk ki egereken (Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95,729 (1957)). így a 4,5-dihidro-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid a fenti irodalmi helyen részletezett kísérletben 21.3 mg/testsúly kg dózisban alkalmazva 50 %-ban gátolja a fenil-2-kinonnal kiváltott fájdalmat. Ez az eredmény szemlélteti, hogy a vegyületek 0,01 — körülbelül 100 mg/testsúly kg dózisban adagolva csillapítják a fájdalmat emlősök esetében. A vegyületek alkalmasak emlősök görcsös rángatózásának csillapítására is. Ezt a hatásukat például a maximálist meghaladó elektronsokkal kiváltott rángatózás esetében Woodbury, L. A. és Davenport, V. D. (Arch, Int. Pharmacodynam, 92, 97-107 (1952)) módszerével vizsgálva azt találtuk, hogy a 4,5-dihidro-3-metil-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid és a 4,5-dihidro-4-fenil-3H-l,3-benzodiazepin-hidroklorid 13,4 illetve 19.4 mg/testsúly kg intraperitoneális dózisban alkalmazva biztosít 50 %-os védettséget a megengedett maximumot meghaladó elektrosokk hatásával szemben. Ezek a kísérletek szemléltetik, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körülbelül 0,01-100 mg/testsúly kg dózisban alkalmazva alkalmasak emlősök görcsös rángatózásának megszüntetésére. A példákban szereplő vegyületeken túl például még a következő vegyületek előállítása tartozik a találmány tárgykörébe: 7 - klór - 4,5 • dihidro - 2,3 - dimetil - 4 - fenil - 3H -1.3 - benzodiazepin, 2,3 - dietil - 7,8 - difluor - 4,5 • dihidro - 4 - fenil - 3H-1.3 - benzodiazepin, 4.5 • dihidro - 2,3 - dimetil - 4 (3 - trifluor - metil - fenil) • 3H - 1,3 - benzodiazepin, 4.5 • dihidro • 2 - etil - 4 - fenil - 3H - 1,3 - benzodiazepin, 4.5 - dihidro - 4 - fenil - 7 - trifluor - metil • 3H -1,3 - benzodiazepin, 4.5 - dihidro - 2,3 - dimetil - 6 - metoxi - 4 - (2 - metóxi - fenil) - 3H -1,3 - benzodiazepin, 4.5 - dihidro - 2 - izopropil ■ 4 - fenil - 3 - n - propil - 3H -1,3 - benzodiazepin, 7.8 - dibróm - 4,5 - dihidro - 2,3 - dimetil - 4 - (2 - tolil) - 3H - 1,3 - benzodiazepin, 4,5 - dihidro - 6 - hidroxi - 4 - (3 - n - propil - fenil) - 3H -1,3 - benzodiazepin és 7.8 - dibróm - 4 - (2,3 - difluor - fenil) - 4,5 - dihidro -2,3 - dimetil - 3H - 1,3 - benzodiazepin. A vegyületek hatásos adagjai különféle ismert módszerekkel, így orálisan, kapszulák vagy tabletták, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók, és egyes esetekben intravénásán, steril oldatok formájában juttathatók a beteg szervezetébe. A szabad bázisok, amelyek önmagukban is hatásosak, a stabilitás növelése céljából, vagy a könnyebb kristályosíthatóság vagy nagyobb oldhatóság miatt gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sóik alakjában is használhatók. A hatóanyagok adagolása történhet orálisan, például egy inert hígítóanyag vagy ehető hordozóanyag kíséretében, vagy zselatin kapszulák vagy tabletták formájában. Orális adagolás céljára a vegyületeket vivőanyagokkal elkeverve tabletták, pirulák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumi vagy más hasonló formákban kerülhetnek kiszerelésre. Ezek a készítmények legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége általában 4 % és 70 % között változik. A hatóanyag pontos mennyisége függ a kiszerelési formától. Előnyös, ha a vegyületeket olyan készítmények formájában szereljük ki, amelyek egységnyi dózisa körülbelül 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák a következő adalékanyagokat is tartalmazhatják: egy kötőanyag, így mikrokristályos cellulóz, tragant-gumi vagy zselatin; vivőanyag, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyag, így algasav, Primogel, kukorica keményítő; nedvesítőszerek, így magnézium sztearát vagy Sterotex; csúsztatószerek, így kolloid szilícium-dioxid; és édesítőszerek, így glükóz vagy szacharin. Ezen kívül ízesítő anyagok, így borsmenta, ízalicilsav-metilészter vagy narancsízű ízesítőanyag is felhasználhatók ezekben a kiszerelési formákban. Ha a gyógyszert kapszula formájában szereljük ki, a fenti anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, például olajokat is használhatunk. A többi kiszerelési forma más olyan anyagokat is tartalmazhat, amelyek megváltoztatják az egységnyi dózis fizikai tulajdonságait. Ilyenek például a bevonatok, így a tabletták vagy pirulák bevonhatók cukorral, sellakkal vagy egyéb enterális bevonóanyagokkal. A szirupok a hatóanyagokon kívül édesítőszerként glükózt és különféle konzerválószereket, színezőanyagokat és íz-anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerek készítéséhez felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának kell lenniük, és a felhasznált mennyiségben nem szabad toxicitást mutatniuk. Parenterális adagolás céljára a találmány szerint előállítható vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában szerelhetjük ki. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyagmennyiség általában 0,5-5 súly% között változik. A hatóanyag mennyiségét úgy választja meg, hogy alkalmas dózist kapjunk. A találmány szerinti előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a parenterálisan adagolható egység dózisok 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazzanak. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítóanyagok, így injekciós minőségű víz, vizes konyhasó-oldat, olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális anyagok, így benzil-al-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
