182866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrapeptid-származékok előállítására
1 182 866 2 A találmány tárgya eljárás olyan vegyületek egy új csoportjának előállítására, mely vegyületek jelentős és kimutatható fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, az egész szervezetre kiterjedő szisztémás alkalmazás esetében. A találmány tehát eljárás az I általános képletű tetrapeptidek egy csoportjának és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, melyekben L és D, ha alkalmazható, a kiralitást (konfigurációt) határozza meg. Az I általános képletben R4 és R5 közül az egyik jelentése hidrogénatom, és a másiké 1 —3 szénatomos primer alkilcsoport. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelően védett I általános képletű tetrapeptid-származékról egy sav alkalmazásával a védőcsoportokat lehasítjuk. Gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók lehetnek szerves és szervetlen savaddíciós sók, így például azok, melyek a sósavból, kénsavból, szulfonsavból, borkősavból, fumársavból, hidrogénbromidból, glikolsavból, citromsavból. maleinsavból, foszforsavból, aszkorbinsavból, p-toluolszulfonsavból, benzoszulfonsavból naftalinszuifonsavból és propionsavból állíthatók elő. Előnyösen a savaddíciós sókat sósavból, ecetsavból vagy borostyánkőjavból állítjuk elő. Attól függően, hogy milyen szubsztituenst tartalmaz, az I általános képletű tetrapeptid a specifikusan meghatározott tetrapeptidnek primer amid, primer alkohol vagy nitril származéka lehetnek. A sztereokonfiguráció ezeknek az I általános képletű vegyieteknek jellegzetes tulajdonsága. A kényelem kedvéért az I általános képletű átalakított tetrapeptidek aminosav-maradékait a terminális aminocsoporttal kezdve sorrendben megszámoztuk. Az aminosav-maradékok konfigurációja az 1. helytől a 3. helyig L, D és semmilyen. A3.helyenegyglicincsoport van és ez tudvalevőleg nem tartalmaz aszimmetriás szénatomot. A 4. helyen (C-terminális helyzet) levő primer amid, primer alkohol vagy nitrilcsoport konfigurációja a megfelelő feltételezett L-aminosav-maradékkal egyezik meg. A fentiekben az R4 és R5 jelentésénél leírt „1-3 szénatomos primer alkilcsoport” lehet metil-, etil- és n-propil-csoport. Az I általános képletű átalakított tetrapeptidek 1—4 helyén levő egyes aminosav-maradékokra a következő megfontolások érvényesek: (A) 1. hely Ez a hely az amino-terminális része a pepiidnek, és az itt levő aminosav-maradék az L-tirozin. (B) 2. hely Az 1 általános képletű peptid 2. helyén egy D-sztereoizomer aminosav-maradéknak kell lennie. Ez az aminosav a D-alanin. (C) 3. hely Ezen a helyen levő aminosav-maradék a glicin- (Gly) • származéka. (D) 4. hely Ezen a C-terminális helyen levő csoport az L-fenilalanin (Wie) származéka. Ez a csoport minden esetben egy primer amid (Phe-NH2 ). A csoport vagy nem tartalmaz szubsztituenst, vagy ha igen, akkor az amino-nitrogénnél (R4) szubsztituált. Ha a csoport N-szubsztituált, akkor a szubsztituens N- metil-, N-etil- vagy N-n-propil-csoport. Továbbá, abban az esetben, ha a csoport az amino-nitrogénen nem tartalmaz szubsztituenst, akkor az a-szénatom (R5) lehet metil-, til- vagy n-propil-csopofttal szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy az R4 és R5 közül az egyik jelentése 1-3 szénatomos primer alkilcsoport és a másik jelentése hidrogénatom. Előnyösebben, az 1-3 szénatomos primer alkilcsoport jelentése metilcsoport. így igen előnyösen alkalmazható vegyületek azok, melyekben az R4 vagy R5 jelentése metilcsoport és legelőnyösebben, ha R4 jelentése metilcsoport. A jelen leírásban a következő rövidítéseket használtuk fel, mely rövidítések legnagyobb része a szakemberek által jól ismert és gyakran alkalmazott: Alá — alanin Gly — glicin Phe — fenilalanin PH-NH2 — fenilalanin-amid Tyr — tirozin Ac — acetilcsoport Me — metilcsoport Et — etilcsoport Ip - izopropilcsoport Pr - Ti-propilcsoport Bu — n-butilcsoport i-Bu — izobutilcsoport t-Bu - terc-butilcsoport s-Bu - szek-butilcsoport BOC — terc-butiloxikarbonilcsoport Bzl - benzilcsoport DCC - N,N'-diciklohexilkarbodiimid HBT - 1-hidroxibenzotriazol DM F - N,N-dimetilformamid TFA — trifluorecetsav THF — tetrahidrofurán DEAE — dietilaminoetil DCHA - diciklohexilamin Az I általános képletű vegyületek peptidek szintézisére alkalmas rutin-eljárásokkal állíthatók elő. Az előállítás folyamán a vegyületek részleges racemizációja lehetséges, a fellépő racemizáció azonban ezeknek az I általános képletű vegyületeknek fájdalomcsillapító aktivitását csak kis mértékben változtatja meg. Az 1 általános képletű vegyületek előállítását célzó eljárások lényege az, hogy aminosavak vagy peptid-fragmentumok kapcsolódnak össze úgy. hogy az egyik karboxilcsoportja reagál a másik aminocsoportjával, és ily módon egy amid-kötés jön létre. Azért, hogy ez a kapcsolódási reakció eredményesen vébemenjen, kívánatos, először az, hogy minden reaktív funkcionális csoport, amely nem vesz részt közvetlenül a reakcióban, alkalmas blokkoló csoportok felhasználásával inaktiválva legyen, és másodszor az, hogy a kapcsolási reakcióban megfelelően aktivált karboxilcsoport vegyen részt, mely lehetővé teszi a reakció előrehaladását. Mindez magábafoglalja a reakció-sorrend és a reakciókörülmények gondos kiválasztását, valamint specifikus védőcsoportok felhasználását úgy, hogy a kívánt peptid-terméket nyeljük. Az aminosavak, melyeket az 1 általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazunk és amelyek főleg a kiválasztott védő-csoportokat és/vagy az aktivált funkcionális csoportokat tartalmazzák, a peptid-kémiával foglalkozó szakemberek számára jól ismert módon állíthatók elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
