182805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú kenodezoxikolsav előállítására
1 182 805 2 kai, a szennyező anyagokkal, például a hepatotoxikus litokólsawal együtt válik ki az oldatból. Ezért tiszta, megfelelő minőségű kenodezoxikólsav az említett európai szabadalmi közrebocsátási irat eljárásán kívül csak származékaiból, bonyolult tisztítási műveletekkel állítható elő. Az említett európai szabadalmi közrebocsátási irat alapján az átkristályosítás során 76,6 %-os a kitermelés. A találmány célkitűzése, hogy a kenodezoxikólsav azon félszintetikus előállítása során, melynél a reakcióút végén, a 3a,7a-diacetoxi-12-oxo-5/3-kolánsav-metilésztert Huang-Minlon redukciónak vetik alá, olyan reakciókörülményeket találjunk, amelyek eleve nagytisztaságú és egyszerűen kristályosítható nyersterméket biztosítanak. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az említett kiindulási anyagból az ismert módon, etilénglikolos, propilénglikolos vagy trietilénglikolos oldatban hidrazin vizes oldatával 110°C-on készített 3a,7a-diacetoxi-5/3- kolánsav-észter 12-hidrazon-származéka körülbelül 1 % 3a - acetoxi - 5(3 - kolánsav - észter - 7,12 - dihidrazon - szennyezést tartalmaz, amely a kiindulási anyagban jelenlevő diketonból származik.Vizsgáltuk e hidrazon-származékok KOH jelenlétében, hőközlés hatására bekövetkező bomlását, és meglepő módon azt találtuk, hogy a 7-es illetve a 12-es szénatomon levő hidrazon-csoport bomlási sebessége lényegesen különbözik egymástól. A 12-es szénatomon levő hidrazon-csoport már 160-170 °C-on is kielégítő sebességgel bomlik, míg a 7-es szénatomon levő hidrazoncsoport bomlása ezen a relatíve alacsony hőmérsékleten még rendkívül lassú, és csak az irodalomból eddig ismeretes és általánosan alkalmazott mintegy 30—40 °C-al magasabb, azaz 200 °C körüli hőmérsékleten játszódik le teljes mértékben. Ha tehát a 3a,7a-diacetoxi-12-oxo-5|3-kolánsav-metilészterből valamely glikolos oldatban hidrazin vizes oldatával készített hidrazon-vegyületet alkálifémhidroxid jelenlétében csak 160—170°C-on — tehát alacsonyabb hőmérsékleten — néhány (2—4) órán keresztül keverjük, majd a terméket ismert módon kinyerjük, közvetlenül kromatográfiásan nagy tisztaságú, 0,1 %-nál kevesebb litokólsavat tartalmazó kenodezoxikólsavat kapunk. A fenti eljárással az irodalomból ismert módszereknél lényegesen egyszerűbben, üzemi méretben jól reprodukálhatóan valósítható meg nagytisztaságú kenodezoxikólsav előállítása. A találmány tárgya tehát eljárás nagytisztaságú kenodezoxikólsav előállítására a 3a-7a-diacetoxi-12-oxo-5/3- kolánsav-metilészterből történő hidrazonképzés, a kapott hidrazon-származék izolálás nélküli, alkálifémhidroxiddal emelt hőmérsékleten végzett elbontása, végül a termék kinyerése útján, azzal jellemezve, hogy a hidrazon-származék alkálifémhidroxiddal végzett elbontását 160-170 °C között folytatjuk le, majd a kapott kenodezoxikólsavat ismert módon kinyerjük. A kiindulási anyagként használt 3a-7a-diacetoxi-12- oxo-5|3-kolánsav-észter az említett okok miatt 7,12-diketont is tartalmaz, melyből a főtermék — a 3a,7adiacetoxi-5)3-kolánsavészter-12-hidrazon-származék képződése mellett 7,12-dihidrazon-származék is keletkezik. Az etilén-, propilén-, vagy trietilénglikolos oldatban alkálifémhidroxid jelenlétében, 160-170 °C-on végzett kezelés során a 12-es hidrazon-csoport gyorsabban bomlik, mint a 7-es szénatomon levő hidrazon-csoport, ezért a hőkezelést ezen alacsonyabb hőmérsékleten 2—4 órán keresztül, előnyösen 3 órán keresztül végezzük. Ily módon a 7-es hidrazon-csoportot tartalmazó termék 7-es hidrazon csoportja gyakorlatilag nem szenved bomlást, és e termék a szokásos savas-vizes kicsapása során az oldatban marad, tehát nem szennyezi a nyers kenodezoxikólsavat. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. A példákban kapott kenodezoxikólsav olvadáspontját Büchi készülékkel határoztuk meg és a megadott értékek korrigálatlanok. A hatóanyag meghatározását gázkromatográfiás módszerrel végeztük az alábbi paraméterek mellett: töltet: CHROMOSORB W HP 80/100 mesh nedvesítő: 3 % OV—101 kolonna: 1800 mmX4 mm detektor: lángionizációs oszloptér hőmérséklete: 285 °C vivő gáz: nitrogén sebesség: 40 ml/perc belső standard: 5(3-kolánsav 1. példa Keverővel, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 4 nyakú gömblombikba 400 ml etilénglikolt, 150 ml vizet és 150 g káliumhidroxidot mérünk be. Az elegyet addig keverjük, míg a káliumhidroxid feloldódik, utána 100 g 3a,7a-diacetoxi-12-oxo-5(3-kolánsav-metilésztert adagolunk a lombikba. Az elegyet 30 percen keresztül keverés közben forraljuk, majd 80°C-ra hűtjük, nitrogéngáz-öblítés és keverés közben 15 perc alatt 60 ml 85 %-os hidrazinhidrá^ot adunk hozzá. Utána az elegyet nitrogén-atmoszférában körülbelül 110°C-on 2 órán keresztül keverés közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyből addig desztillálunk ki víz-oldószer-elegyet, amíg a hőmérséklete 165 °C lesz, majd 3 órán keresztül 163—167 °C közötti hőmérsékleten keverjük, 90°C-ig hűtjük, 500 ml vízzel hígítjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldat pH- értékét 2,5 n sósav adagolásával 2-re állítjuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel savmentesre mossuk, vákuumban állandó súlyig szántjuk. Kitermelés: 77,0 g kenodezoxikólsav (99,0 %). Minőség: Olvadáspont: 118—119 °C (korrigálatlan) Kenodezoxikólsav-tartalom: 99,0 % (gázkromatográfiásán, 5(3-kolánsav belső standard mellett meghatározva. Litokólsav-tartalom: 0,05 %. 2. példa 200 literes saválló acél duplikátorba 90 liter trietilénglikolt, 48 liter vizet és 48 kg káliumhidroxidot mérünk be. Az elegyet oldódásig keverjük, majd, majd 30 kg 3a,7a-diacetoxi-12-oxo-5/3-kolánsav-metilésztert adunk hozzá. Az elegyet 30 percig visszacsepegés mellett forraljuk, majd 80 C-ra hűtjük. A készülék légterében a levegőt nitrogénre cseréljük, 20 perc alatt 18 liter 85 %hidrazinhidrátot adagolunk a reakcióelegyhez, majd keverés közben 2 órán keresztül az elegyet forraljuk. Ezután a készüléket desztillációra állítjuk át, és addig desztillálunk, amíg a reakcióelegy hőmérséklete 163—167 C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
