182751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kardenolid-bisz-digitoxozid-származékok előállítására
182.751 szerrel állítjuk elő peracilezéssel és azt követő parciális els zappanosi tássál. A ke tálcsoportokat előnyösen gyengén savas vizes oldatban vagy vizes alkoholokban hasítjuk le. A végtermékeket szokásos módszerekkel dolgozzuk fel és tisztítjuk^ többszörös meçoszlatâssal vagy kromatográfiás módszerekkel es kristályosítással. A kapott vegyületek azonosságát és tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiáaan vizsgáljuk; DC-készlemezeket /Merck Kieselgel 60/F 254, impregnálás: 20 %-os acetonos formamid/ alkalmazunk és xilol-metlletilketon 2:3 + 5 % formamid-futtatószerrel fejlesztjük ki. A kész krómatogramokát triklórecetsav-kloramin-reagenssel beçermetezzük és az anyagokat hosszuhullámu UV-ban / x = 360 nm/ mert fluor-eszcenciájuk alapján határozzuk meg. A futtatási szakaszokat /R/ a kromatogramban mindig egy egyidejűleg jelenlevő sztandardra vonatkoztattuk. Rp a digitoxigenin-blsz-digitoxozid futtatási szakaszára vonatkoztatott R-értéket és Rpg a digoxi^enin-bisz-digitoxozid futtatási szakaszára vonatkoztatott R-ertéket jelenti. A találmány szerinti kardenolid-gllkozidok ugyanazon koncentráció-tartományban hatnak, mint a szokásos sziv-glikozidok, igy például a digoxin vagy digitoxin, és 0,030-0,250 mgos egyszeri dózisokban naponta 1-4-szer alkalmazhatók. Az alkalmazás előnyösen orális, de minden ~ovábbi nélkül lehet parenterálisan is alkalmazni. Orális alkalmazási formaként előnyösen tablettákat alkalmazunk, de kemény zselatin és lágy zselatin kapszulák is használhatók. Individuális adagolás ként, például gyermek számára, készítményként a liquidum alkalmas. Szükség esetén, valamint pl. rendelőben való kezelésnél megfelelő oldatokat injektálnak. Az orális adagolás célját szolgáló tabletták, vagy a kemény zselatin kapszulák elkészítésére a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, igy laktózzal és keményítővel homogénre elkeverjük; a kis egyszeri dózisok miatt előnyös először előkeveréket készíteni. A hatóanyag-segédanyagrever ék megfelelő segédanyagok megválasztásával száraz pormasszaként, vagy kötőanyagokkal - igy keményitőcsirÍzzel, vagy polivinil-pirrolidonnal - granulálva granulátumként, szokásos, bomlást elősegítő szerek es csúsztató szerek további hozzákeverése után tablettákká sajtolható. A lágy zselatin kapszulák vivőanyagai a szokásos glicerin-zsirsav-éazterek lehetnek, a hatóanyag oldószereként polietilén-glikolok is használhatok. Liquidum vagy ampulla céljára oldószerként etanol vagy többértékü alkoholok keverékei alkalmazhatók. 1. példa I 9’-Metil-digitoxigenin-bisz-digitoxozid 4 g aluminium-izopropilátot 20 ml dimetil-formamid^és 3,2 ml metil-jodid elegyeben 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk, 4 g digitoxigenin-bisz-digitoxoziddal elegyítjük és további 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 320 ml kloroformmal hígítjuk, kovaföldön leszivatjuk, kloroformmal utánmossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml metanol és 1Ö0 ml IÖ/—os ecetsav elegyében oldjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázisokat 5 %-oa nátriura-hidrogén-karbonát-5
