182746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklint és 15-metil- és 16,16-dimetil származékait tartalmazó stabilizált gyógyászati készítmények előállítására
182.746 ritottunk. Az oldathoz 10 ml oktadecil-triklórszilánt éa 100 ml vízmentes toluolt adtunk:, éa az oldatot három órán át, keverőlapátos keverés közben, viaazafolyató hütő éa kalclum-klorldoa cső alkalmazása mellett visszafolyatással forraltuk. Az elegyet hagytuk lehűlni, majd 0,5 /am-es póruaméretü azürőpapiron átszűrtük. A szűrőn levő sziliciumdioxidot 250 ml metanollal mostuk, a szilárd anyagot állandóan keverve, majd a mosást 250 ml forró acetonnal megismételtük, és az anyagot 80°C-on vákuumban, körülbelül 2 órán át szárítottuk. A kapott 11 g súlyú terméket 10 ml trimetilklórszllánnal kezeltük, majd 45 percen át vissza-' folyatás mellett forraltuk. így a kívánt végtermékhez jutottunk. Futtató anyagként 1200 ml vizet használtunk, melyben feloldottunk 5 g bórsavat és 7,6 g dinátrium-tetraborátot, majd hozzáadtunk 800 ml metanolt. Az oszlop hőmérséklete megegyezett a környezet hőmárséklet ével, azaz körülbelül 25-30°C volt. és a futtatóanyag áramlási sebessége 5,6 ml/perc volt. A méréshez 20 MPa nyomást használtunk. A terméket Pye Unichem LC5 berendezésen, 205 nM hullámhosszon detektáltuk, 0-100 /ug/ml terméknek 0,16 teljes abszorpciós egység skálakitérést feleltetve meg. A jelenlevő prosztaciklin mennyiségét csúcsmagasság méréssel határoztuk meg, összehasonlitóként ismert koncentrációjú mintát használva. I. Táblázat Puffer HPLC vizsgálat /a megmaradt prosztaciklin %-os értékének meghatározása/ 66 óra 6 nap /Í44 óra/ 70°0 60°C 50°G 37°C 26 °C glicin 0 0 3 90 96 arginin 45 91 valin 86 93 alanin 83 97 karbonát 0 2 3,5 45 -62 trlsz 0 0 nyomnyi nyomnyi 35 Az I táblázat adataiból világosan kitűnik, hogy normál tárolási hőmérsékleteken, azaz körülbelül 37°C-on az aminosav pufferek, különösen a glicin jobbak'a másik két vizsgált puffer nél. A karbonát-puffer bár rosszabb, mint az aminosav puffer, nyilvánvaló, hogy bizonyos mennyiségű karbonát jelen lehet az aminosav pufferben. 2. Példa 1 mg prosztaciklint tartalmazó fagyasztva szárított injekciós készítmény prosztaciklin 1,000 mg mannitol 50,000 mg 7
