182720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-etoxi-karbinil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-melainát és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.720 Az 5 %-oat etanolos oldat színtelen, amely 20 óra lefolyása alatt levegő bevezetése közben zöldre szineződik. Az előzőekben ismertetett bázis ugyanolyan jól alkalmazható a tiszta maleinát és a módosulatok megfelelő keverékeinek előállítására. A legkedvezőbb előállítási mód a következő: A 2-amino-3-etoxt-karbpnll-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint a megadottak szerint átalakítjuk maleináttá. Ebből a maleinátból az ismertetettek szerint előállítjuk a bázist /nyers bázis/. Ezt a bázist, mint ahogy ismertettük, aktiv szénnel kezeljük és/vagy aktiv szén jelenlétében átkristályosítjuk. Az Így kapott bázist a megadottak szerint /célszerűen nitrogénati. )3zféraban/ maleináttá alakítjuk át. 1. példa A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát tiszta B kristálymódosulatának előállítása 1080 ml izopropanolban 60°C-on feloldunk 30,0 g /0,1 mól/ 2-amino-3-etoxi~karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint C117 °C olvadáspontú nyers bázis /zsugorodás 115 °C-on/, amelyet 10 percig izopropanolban 50 - 60 °C-on aktiv szénnel kezeltünk: B^ 0,72 metanol/kloroform 8:2 arányú elegyében, IB-spektrum KBr-ben lásd 1. ábra, I és II, maximumok: 3371*3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286. 1255, 1220,“ 1162* II05, 1073, 850, 838, 803, 584 és 497 onr^néi; , az oldatot 12,8 g /0,11 mól/ maleinsav 96 ml izopropanolíal készített olyan oldatával elegyítjük 60 - 62 °C-on, amely a B módosulat oltókristályait tartalmazza. Ezután a reakciókeveréket 17 °C- ra hütjük és a kikristályosodott vegyületet kicentrifugáljuk. A B módosulat oltókristályait például úgy állítjuk elő, hogy a 4. példa szerint kapott maleinat-keveréket 2 ?an keresztül 150 °C-on melegítjük száraz állapotban. Kitermelés: az elméleti érték 96,6 %-a. Olvadáspont: 177,7 - 177,8 °C /Mettier FP-l-készülék/. IB-spektrum KBr-ben: lásd 2a. ábrát /I,II/ és 2b. ábrát. 2. példa 80 % A kristálymódosulatot tartalmazó 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin-maleinát előállítása /hibahatár: + 5 %/• 30 g /0,1 mól/ 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p~fluor-benzil-amino/-piridint ill7 °C olvadáspontú nyersbázis /zsugorodás 115 °C-on/, mint az 1. példában; Bf 0,72 metanol/kloroform 8:2 arányú elegyében; IB-spektrum KBr-ben: lásd 1. ábra, I és II. Maximumok: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286. 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584 és 497 cm-l-néí/ 65 °C-on 1100 ml izopropanolban oldunk, 25 °C~ ra lehűtjük és keverés közben 12,8 g /0,11 mól/ maleinsav 98 ml izopropanolíal készített oldatával elegyítjük 25 °C-on. A vattaszerü csapadékként keletkező "maleinatot” a meglevő azuszpenzióban 60 percig 60 °C-ra melegítjük, 25 °C-ra hagyjuk lehűlni és kicentrifugáljuk. Kitermelés: az elméleti érték 96 %-a. Olvadáspont: 175,2 - 175,7 °C /Mettier EP-l-készülék/. Az Így előállított "maleinát” 80 % A kristálymódosulatot és 20 % ü kristálymódosulatot tartalmaz /hibahatár + 5 %/• 10
