182720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-etoxi-karbinil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-melainát és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.720 30 % A módosulatot tartalmazóvá/ alakítható át, a melegítést adott esetben legfeljebb kétszer megismételjük. Kedvezőbb azonban, ha a feldolgozást a következőképpen végezzük: A fentiekben említettek szerint kapott nyers maleinátot /32,66 kg, lzopropanol-nedves, 74,5 %/ egy keverőkészülékben, amelybe 50 liter izopropanolt készítettünk, 20 liter vizes, tömény ammónium-hidroxiddal a szabad bázissá alakítunk. Ennek során a maleinátot és az ammónium-hidroxidot váltakozva töltjük be. Nitrogén-atmoszférában dolgozunk. Miután az összes maleinátot és ammónium-hidroxidot hozzáadtuk, 61 liter vizet adagolunk és 1 órán át utánkever jük. A 2-amÍno-3-etoxi-karbonil-amino-6- -/p-fluor-benzil-amino/-piridin szabad bázist kicentrifugáljuk, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban 55 öG-on szárítjuk. Ennek a nyers bázisnak az olvadáspontja 117 - 120 °C. A vékonyrétegkromatogram /futtatószer metanol/ kloroform 8:2 /egy főfoltot, Rf 0,72, valamint két mellék-folt nyomát mutatja, Rf 0,78 és 0,80. Az IR-spektrum KBr-ben /l. ábra, I és II/ maximumokat mutat 5371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286. 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584 és 497 cnT^-nél. Az IR-spektrum nem változik, ha ezt a nyers bázist, mint azt a bevezető részben ismertettük, aktiv szénnel kezeljük /például 10 peroig izopropanolban 50 - 60 °C-on/í csupán a két mellék-folt válik még gyengébbé a vékonyrétegkromatogramban és az olvadáspont előzetes zsugorodás után /115ÖC/ 117°C. Az 5 %-os etanollal készitett oldat még zöld színeződést mutat, amely 12 óra alatt levegő bevezetése közben erősödik. A 2-amino-3-etoxi-karhonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin igy kapott nyers bázisa az aktiv szénnel való, már ismertetett tisztítás után közvetlenül alkalmazható a színtelen maleinát előállít ására. Ugyanígy alkalmazható egy mán-módon előállított nyers bázis is a már leirt aktiv szenes kezelés után, ennek során általában nagyobb mennyiségű aktiv szén szükséges, mint a maleinátból előállított nyers bázis esetében. Ha például a klór-hangyasav-etil-észterrel a reakciót járulékos bázisos anyag /pl» trietil-amin/ jelenléte nélkül végezzük, úgy a 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin hidrokloridját kapjuk /olvadáspont: 214 - 215 °C/, ami adott esetben izopropanolbol át kristályősitható. Ebből a hidrokloridból a nyers bázist valamely bázisos anyaggal /tercier"'aminokkal,'igy trietil-aminnal, alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidroxidokkal/ egy szokásos oldó-, illetve szuszpendálószerben végzett kezeléssel kapjuk. Például, a 117 - 120 °C olvadáspontú nyers bázis a hidrokloridból metanolos oldatban vizes ammónium-hidroxid hozzáadásával kapható. A 2-amino-3-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridin fentiekben ismertetett nyers bázisa azonban e helyett Vagy újból is átkris tályositható aktiv szén jelenlétében. Erre a célra 15,9 kg nyers bázist nitrogénatmoszférában 48 liter izopropanolban 75 °C-on oldunk, aktiv szénnel elegyítjük és 10 perc múlva szűrjük. Esetenként végzett keverés közben bekövetkezik a kikristályosodás. A bázist kioentrifugáljuk, 5 liter izopropanollal mossuk és vákuumban 55 °C-on szárítjuk, Vékonyrétegkromatogramban /futtatószer metánol/kloroform 8:2/ egy fofolt mutatkozik, R- 0,72, valamint két mellék-folt igen gyenge nyomai láthatók /Rt 0,78 és 0.80/. Az IR spektrum azonos a nyers házis IR-spektrurnával, az 1. ábra I és II szerint. 9
