182720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3-etoxi-karbinil-amino-6-(p-fluor-benzil-amino)-piridin-melainát és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182 720 kloridot kapjuk, amelyből azután a szabad bázist bázisos anyagokkal /például tercier aminokkal, Így trietil-aminnal/ való kezeléssel kapjuk. Például a következőképpen járhatunk el: 21.5 kg 2,6-diklór-5-nitro-piridin /90%-os. viznedves/ 100 liter izopropanollal készített oldatába keverés közben 20- 50 °C-on 6,8 kg /400 mól/ ammóniagázt vezetünk /folyékony ammóniát is be csepegtethetünk/. Ezután 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakciókeveréket. A kapott 2-amino-5-nitro-6- -klór-piridint szuszpenzióként tovább reagálhatjuk, miután az átalakulatlan 2j6-diklór-5-nitro-pirídinre vonatkozó, vékonyrétegkromatográf ias vagy gáz kr ómat ográrí ás vizsgálat negativ eredményt adott. A 2-amino-5-nitro-6-klór-piridin szuszpenziójához szobahőmérsékleten p-fluor-benzil-amin izopropanolos oldatát /lásd az alábbiakban/ folyatjuk, keverés közben. Ezután 22,5 kg trietil-amlnt csepegtetünk a reakciókeverékhez és 6 órán keresztül visszafolyat ás közben keverjük. Ezt követően 100 liter vizet folyatunk hozzá és a 2-amíno-5-nitro-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint kikristályősitjuk. A kristályokat leszivatjuk, izopropanollal mossuk és száritjuk /kitermelés 21 kg; olvadáspont 179 - 181 °C/. A p-fluor-benzil-amin-oldatot például a következőképpen állítjuk elő: 18.6 kg p-fluor-benzaldehid 60 liter izopropanollal készített oldatát autoklávban nitrogéngáz alatt összekeverjük 4 kg Raney-níkkellel. 10,2 kg ammóniát vezetünk be és a zárt autoklávot keverés közben 5 órán át 80 °C-ra melegítjük. Ezután nitrogéngázzal öblítjük és 5 - 10 bar nyomású hidrogéngázzal 50 - 65 öC-on hidrogénezzük. A hidrogén felvételének befejeződése után még 1 órán át keverjük, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk; az igy kapott oldatot közvetlenül feldolgozzuk. A kapott 2-amino-5-nitro-5~/p-fluor-benzil-amino-piridin 17,6 kg mennyiségét 60 liter dioxánban 12 kg magnézium-szulfát és 2 kg Raney-nlkkel hozzáadásával, 2-50 bar nyomáson és 60- 80 °C-on hidrogénezzük. Az oldatot a levegő gondos kizárása közben szűrjük. További 50 liter dioxán hozzaadasa után /ami a szürőlepény kimosására szolgál/ a szürlethez nitrogénatmoszférában 7,7 liter klór-hangyasav-etil-észtert, valamint 11,7 liter trietll-amint csepegtetünk hűtés közben; ekkor exoterm reakció megy végbe. A hőmérséklet körülbelül 75 °C-ra emelkedik. Ezután 2 órán keresztül utánkeverjük. Ha a belső hőmérséklet elérte a 50 °C-t, a hűtővizet elzárjuk. A 2-amino-5-etoxi-karbonil-amino-6-/p-fluor-benzil-amino/-piridint például meleinát formájában különítjük el: a fentiek szerint kapott hidrogénezett keveréket szürőprésen keresztül szűrjük és összekeverjük 510 liter, 25 °C hőmérsékletű izopropanollal. Hozzáadunk további 50 liter izopropanolt, ami a szürőlepény mosására szolgál. A hidrogénezett terméknek ezt az oldatát 12 kg maleinsav 60 liter izopropanollal készített meleg oldatával elegyítjük /célszerűen több adagban/, keverés közben. A megfelelő maleinát azonnal kiválik. A pH-értéket mindig ellenőrizni kell; a pH-érték 5-4 legyen. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 °G-ra hütjük, centrifugáljuk és 50 liter izopropanollal mossuk. Az igy kapott nyers maleinát az ezt követő /például izopropanolban végzett/ melegítéssel} mint azt az előbbiekben ismertettük, A módosulatban dús keverékké /például 60 -8
