182684. lajstromszámú szabadalom • Új nem ionos röntgenkontrasztanyagok
5 182684 A találmány tehát az I általános képletü vegyületeket tartalmazó űj röntgenkontrasztanyagokra is vonatkozik. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket tartalmazó új röntgenkontrasztanyagokat önmagában ismert módon, például úgy állítjuk elő, hogy az árnyékot adó vegyületeket a galenusi eljárásokban szokásos adalékanyagokkal, például stabilizátorokkal, így nátrium-etilén-diamin-tetraacetáttal, kalcium-di-nátrium-etflén-diamin-tetraacetáttal, fiziológiásán elviselhető pufferral, például nátrium-kloriddal, az intravénás alkalmazás céljainak megfelelő formában készítjük el. Az új röntgenkontrasztanyag koncentrációját vizes közegben a röntgendiagnosztikai módszerek igényei szerint alakítjuk ki. Az új vegyületek előnyös koncentrációja és adagolása a következő: 50—400 mg jód/ml a koncentráció és 5-500 ml az adagolás. Különösen előnyös a 100-400 mg jód/ml koncentráció. A találmány tárgya továbbá eljárás valamely I általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy önmagában ismert módon a) valamely HA általános képletű vegyületet, — amely képletben R’s jelentése megegyezik R5 -tel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva, R’é jelentése megegyezik R«-tal emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoport(ok) adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva, X jelentése reaktív sav- vagy észtercsoport — először valamely III általános képletű bázissal - amely képletben Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R’2 jelentése megegyezik R2-vel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva és az így kapott 5-[R’s-CO-(R’6 )- a m i n o]-2,4,6-trij ód-izoftálsav(R’2 -N-R] )-amid-kloridot valamely IV általános képletű bázissal — amely képletben R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R’4 jelentése megegyezik Rügyei emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok, adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva — reagáltatunk és adott esetben ezt követően az aromás acil-amino-csoportot egy R’6-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat elszappanosítjuk vagy b) valamely IIB általános képletű vegyületet- amely képletben Rí és R3 jelentése a fenti és R’2 és R’4 jelentése megegyezik R2-vel és R4-gyel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok funkcionálisan át lehetnek alakítva és egy reaktív R’s -savszármazékkal N-acilezzük és adott esetben ezt követően egy R’6-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, vagy c) valamely IIC általános képletű vegyületet- amely képletben Rí, R’2 és R’5 jelentése a fenti — valamely IV általános képletű bázissal reagáltatunk és adott esetben ezt követően egy R’6-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk. Váamely HA általános képletű kiindulási anyagban X reaktív sav- vagy észtercsoportként különösen halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom jöhet számításba. Elvileg elvégezhető valamely IIA általános képletű vegyület átalakítása egy I általános képletű vegyületté azonban akkor is ha X azidcsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy egy reaktív észtercsoport maradékát, például egy szokásos -O-alkil-, -O-aril-csoportot vagy -0-CH2 -C=N csoportot jelent. Valamely IIA általános képletű vegyület átalakítását egy I általános képletű vegyületté előnyösen úgy végezzük, hogy olyan IIA általános képletű vegyületekből indulunk lei, amely képletben X jelentése klóratom. Az amidálási reakcióhoz az R’s és az R’6 szubsztituensekben lévő hidroxilcsoportok lehetnek szabad vagy védett alakban. Amennyiben ezek a hidroxilcsoportok védettek, úgy valamennyi olyan hidroxil- védőcsoport szóba jöhet, amelyek közismerten megfelelnek hidroxilcsoport intermedier védelmére, ami annyit jelent, hogy könnyen bevezethetők és később a kívánt szabad hidroxilcsoportokká való átalakítás során ismét könnyen lehasíthatók. Előnyös a védelem észterezéssel, például benzoil- vagy acilcsoport, különösen acetilcsoport bevezetésével. Megfelelő védőcsoportok az étercsoportok is, így például a benzil-, di- és trifenil-metiléter-csoportok, valamint acetál- és ketálcsoportok, például acetaldehiddel és acetonnal. Az 1- és 3-helyzetű karboxilcsoportok amidálását fokozatosan végezzük. Az amidálási reakciókat megfelelő oldószerben 0-100 °C-on, előnyösen 20—80 °C-on végezzük. Megfelelő oldószerek például a poláris oldószerek. Megemlítendők a víz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetü-formamid, dimetü-acetamid, hexametapol és ezek elegyei. Mivel az amidálási reakció exoterm folyamat, adott esetben célszerű a reakcióelegyet egy kevéssé hűteni, hogy a reakció hőmérsékletét körülbelül 50 °C-on tarthassuk. Mivel az amidálási reakció során hidrogén-klorid szabadul fel és semlegesítés céljából le kell kötni, savkloridcsoportonként két ekvivalens mennyiségű bázisra van szükségünk, amit célszerű körülbelül 10% feleslegben alkalmazni. A gyakorlati kivitelezéshez kiindulási anyagként egy IIA általános képletű vegyületet oldunk és az első műveletben egy III általános képletű bázis két ekvivalens mennyiségével, vagy a III általános képletű bázis egy ekvivalens mennyiségével és egy a III általános képletű bázistól eltérő egy ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatunk, amely azután a protonakceptor. A mellékreakciók elkerülése végett a monoamidot a további feldolgozáskor célszerűen a szokásos módon elkülönítjük és analóg módon a második műveletben egy IV általános képletű bázissal amiddá reagáltatjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
