182684. lajstromszámú szabadalom • Új nem ionos röntgenkontrasztanyagok
7 182684 8 Amennyiben az első amidáási műveletet egy III általános képletű bázissal protonakceptor jelenlétében végezzük, akkor a második amidálási művelet egy IV általános képletű bázissal adott esetben a primeren keletkezett monoamid elkülönítése nélkül, egy edény es eljárással is végezhető. Az amidáláskor keletkezett hidrogén-ldorid semlegesítéséhez protonakceptorként előnyösen tercier aminokat, így például trietil-amint, tributil-amint, vagy piridint használunk. A reakció folyamán keletkező szervetlen vagy szerves sókat ismert módon elkülönítjük, előnyösen például a szokásos ioncserélő oszlopok segítségével vagy ismert adszorbenseken átszűréssel, így például Diaion vagy Amberlite XAD—2 és 4-en. Az R§ csoport bevezetéséhez az 5-acil-aminocsoport N-alkilezését a szakember számára ugyancsak ismert módszerekkel végezzük, például úgy, hogy a diamidot lúgos oldatban a megfelelő R’6- -alkil-halogeniddel, előnyösen R’6-alkil-bromiddal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció folyamán szükségessé válhat az R2 és/vagy R4 és/vagy R5 és/vagy R6 csoportokban lévő szabad hidroxilcsoportokat átmenetileg védeni, ezt a szokásos módszerekkel, könnyen reverzibilis csoportokkal végezzük. Ilyen védőcsoportok bevezetését például észterezéssel (például előnyösen acilcsoport vagy benzoilcsoport bevezetésével) vagy éterezéssel (például trifenil-metil-csoport bevezetésével végezzük. A hidroxilcsoportok védelmét ketál képzésével vagy acetálozássa! például acetaldehiddel, acetonnal vagy dihidropiránná is el lehet érni. Az intermedier bevezetett védőcsoportok későbbi lehasítását — a hidroxilcsoportok kívánt felszabadításával — ugyancsak olyan módszerekkel végezzük, amelyek a szakember számára ismertek. így a védőcsoportok lehasítását minden különösebb reakcióművelet nélkül a reakciótermék feldolgozása és izolálása folyamán el lehet végezni. Azonban a szokásos módon, egy külön reakcióművelettel is elvégezhetjük. Az acilvédőcsoportokat például lúgos, az acetál-, ketál- vagy éter-védőcsoportokat savas hidrolízissel hasíthatjuk le. Ha a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozat szerint állítjuk elő, a megfelelő IIB általános képletű kiindulási termék aromás aminocsoportjának acilezését szintén önmagában ismert eljárással végezzük, éspedig úgy, hogy például az amint egy inert oldószerben, így például piridinben, DMA (dimetil-acetamidban) DMF (dimetÜ-formamidban) 0°C és szobahőmérséklet között, reaktív R’s .CO-savszármazékkal, előnyösen a megfelelő savhalogeniddel, különösen savldoriddal vagy a megfelelő savanhidriddel, előnyösen savas katalizátor, így például kénsav jelenlétében — reagáltatjuk. A melléktermékek keletkezésének elkerülésére előnyös lehet az a) eljárásváltozat olyan variációja, amely szerint az első amidcsoportot már egy korábbi műveletben bevisszük. Ekkor a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására célszerűen egy IIC általános képletű monoamidból indulunk ki, (ez azonos az a) eljárásváltozat primer termékével) és ezt a fentiek szerinti valamely IV általános képletű bázissá amidáljuk. Az aromás acü-amino-csoportok adott esetben ezt követő alkilezését és a jelenlévő hidroxil-védőc söpört ok lehasítását szintén a fentiek szerint végezzük. A IIA általános képletű kiindulási anyagot az ismert 3-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridból nyerjük, ha először az aminocsoportot ismert módon a megfelelő R’s-COG savkloriddá (amely képletben R’s jelentése a fenti), megfelelő oldószerben, például dimetil-acetamidban vagy dimetü-formamidban 0-10 °C-on acilezzük. Ha az Rÿ adott esetben hidroxilezett 1—4 szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport, akkor az N-alkilezést a fentiek szerint végezzük, szintén önmagában ismert módszerekkel. Amennyiben az Ró az I áltáános képletű vegyületben szubsztituálatlan alkilcsoport, például metilcsoport, előnyös ha ez a HA áltáános képletű kiindulási termékben már jelen van. Ha az R$ valamely I átáános képletű termékben egy hidroxi-alkil-csoport van a bevezetést célszerűen az amidálási reakció után végezzük. Amennyiben váamely IIA átáános képletű kiindulási termékben az R«-csoport már jelen van, akkor előnyös, ha az Ré csoportban lévő hidroxilcsoportokat a reakció folyamán védjük. Váamely IIB átáános képletű kiindulási anyagot előállíthatunk például a 3-amino-2,4,6-trijód-izoftásav-dikloridból, amennyiben mindkét savldorid-csoportot - amint a fenti IIA -> I reakciónál leírtuk —, amidájuk vagy pedig az 5-nitro-izoftásav-monometilészterből, mint azt például 5-amino-2,4,6-trijód-izoftásav-[(2,3-diacetoxi-propil)-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)]-diamid. előállítására 7. példában ismertetjük. Váamely IIC átáános képletű kiindulási anyagot célszerűen a könnyen hozzáférhető 5-nitro-izoftásav-monometilészterből nyerünk. A metüésztercsoport aminolízisével először -N.RiR’2 illetve -N.R3R4 amidcsoportot vezetjük be. Amennyiben az amidcsoporton lévő hidroxilcsoportok szabad formában vannak jelen, ezeket előnyösen a szokásos módon például O-acetát-csoporttá védjük. A nitrocsoport ezt követő redukcióját aromás aminocsoporttá szintén önmagában ismert módszenei, például Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében rövidszénláncú alkohol, így metanol vagy etanol jelenlétében légköri- vagy nagyobb nyomáson végezzük. Az így kapott 5-amino-izoftásav-monoamidot a szokásos módon trijódozzuk és a szabad karboxilcsoportot savháogenid-csoporttá, előnyösen — COCl-csoporttá áakítjuk. Ezt követően az aromás aminocsoportot szokásos módon egy reaktív R’5 -savszármazékká a fentiek szerint egy IIC átáános képletű kiindulási anyaggá N-acilezzük. 1. példa 5-(S-2-Hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2-hidroxi-l -hidroximetil-etil)]-diamid 20,8 g (27,2 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftásav- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amid-kloridot 60 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, szobahőmérsékleten 5,8 g (55 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metil-propil-amint adunk 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 \
