182684. lajstromszámú szabadalom • Új nem ionos röntgenkontrasztanyagok
182684 4 A találmány tárgya eljárás valamely I általános képletű új trijódozott izoftálsav-diamid-származékok előállítására, amelyek képletében a -CO—N-R^ R2 és a -CO-N-R3R4 amidcsoportok egymástól eltérőek és Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomszámú, 1—3 hidroxilcsoportot tartalmazó mono- vagy polihidroxi-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2—4 szénatomszámú, és 1—3 hidroxilcsoportot tartalmazó mono- vagy polihidroxi-alkil-csoport, R5 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-(l—4 szénatomszámú)-alkil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport és R« jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú hidroxilezett alkilcsoport. A rövidszénláncú Rt, R3 és Rí alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak, megemlítendők például különösen a metil-, etil- és propilcsoport. Előnyös a metilcsoport. Az Rí alkilcsoport is lehet hidroxilezett. Előnyösek az alkilcsoporton az 1—4-hidroxilcsoportok. Példaképpen különösen előnyös a 2-hidroxi-etil, és a dihidroxi-propilcsoport. Az R2 és az R4 mono- vagy polihidroxi-alkil-csoportban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Különösen előnyösek a 2-4 szénatomos alkilcsoportok. Az alkilcsoporton lévő hidroxilcsoportok lehetnek primer és/vagy szekunder és/vagy tercier hidroxilcsoportok. Az alkilcsoport 1—3 hidroxilcsoportot tartalmazhat. Az R2 és az R4 csoportok jelentése lehet például trisz(hidroxi-metil)-metil-, hidroxi-etil-, különösen düiidroxi-propil-csoport. Az R5 csoport rövidszénláncú, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyös a metilcsoport. Ha az Rs csoport hidroxilezett, előnyösen olyan 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely 1-3 hidroxilcsoportot, előnyösen 1 hidroxilcsoportot tartalmaz. Az Rs hidroxilezett alkilcsoportként lehet például a dfliidroxi-propil-csoport és előnyösen a hidroxi-etil-, és hidroxi-metil-csoport. Abban az esetben, ha az Rs alkilcsoport alkoxilezett, az alkilcsoport 1—3, előnyösen 1 és az alkoxicsoport 1-3, előnyösen 1-2 szénatomos. Megemlítendő különösen a metoxi-metil-csoport. A húgyutak, a véredényrendszer, és a cerebrospinális üregek valamint egyéb rendszerek megfelelő szemléltetésére a röntgenkontrasztanyagokat nagy adagokban kell alkalmazni. Ez nagy töménységű kontrasztanyag-oldatok előállítását teszi szükségessé, ennek következtében a fizikai-kémiai tulajdonságok, így az oldékonyság, a viszkozitás, az ozmózisos nyomás jelentősége megnő. így például nagy töménységű nemionos kontrasztanyag-oldatok jelentősége a kis ozmózisos nyomásuk miatt megnő az ionos kontransztanyag-oldatokkal szemben, mivel 3 jobban elviselhetőek. Az angiográfiában, az urográfiában, a mielográfiában alkalmazott röntgenkontrasztanyagoknak ezenkívül igen jól kell oldódniok vízben. Az első, jól elviselhető, oldékony és a gyakorlati radiológiában megfelelő nemionos árnyékot adó vegyület a Metrizamid volt (2 031 724 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat). A Metrizamid valamint a Ioglumide esetében (2 456 685 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat) az oldékonyságot egy polihidroxi-alkücsoport segíti elő, ami egy savamid-kötésen át kapcsolódik a trijódozott aromás vegyülethez. Az ilyen típusú vegyületek nehezen előállíthatók, nem eléggé stabilak ahhoz, hogy hővel lehessen sterilezni és hosszabb ideig nem raktározhatok. A röntgenkontrasztanyagok gyakorlati alkalmazásában ez súlyos hátrányt jelent. A trijód-amino-ftálsav-amid bázisú vegyületek közül csak néhány származék viselhető el kielégítő mértékben és eléggé stabil kémiailag ahhoz, hogy árnyékot adó vegyületként röntgenkontrasztanyagokban intravazális alkalmazásra megfelelő legyen. Ezekben a vegyületekben az 1 és 3-helyzetű amidcsoportok szimmetrikusan szubsztituáltak, ami annyit jelent, hogy mindkét karboxilcsoport azonos aminnal amidált. Azt találtuk, hogy a felsorolt hátrányokat egészen el lehet kerülni, vagy legalábbis jelentősen lehet' csökkenteni, ha valamely I általános képletű vegyületben az 1- és 3-helyzetű amidnitrogén eltérően szubsztituált. Az amidnitrogén eltérő szubsztitúciója azonban nem csak az R2 és az R4 csoportokra vonatkozik. A találmány szerint az is előnyös lehet, ha az R! és az R3 csoport szubsztituensei egymástól eltérőek. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek oldatban is stabilak, úgy, hogy a szokásos módon 120°C-ra való hevítéskor fiziológiás pH-érték esetében is sterilezhetők. Az oldatok nagy jódkoncentráció esetében — összehasonlítva a jelenleg használatos ionos röntgenkontrasztanyagokkal - kis ozmózisos nyomásúak, ami a lokális tolerancia előfeltétele. Az új vegyületek közül néhánynak az oldata igen kis mértékben viszkózus, ami előfeltétele a könnyű kezelhetőségnek. A vegyületek rendkívül hidrofilek, ami viszont az általánosan kedvező elviselhetőségnek előfeltétele. A találmány szerinti vegyületeknek állatkísérleti vizsgálatokban különböző állatfajokon igen kedvező az általános és kiváló a helyi elviselhetősége, a szív valamint a vérkeringés is jól tűri és csak kismértékű a neurotoxicitásuk. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek in vitro vizsgálatok szerint igen csekély a fehérjékkel a kölcsönhatása, és csak kismértékű a membránkárosító hatásuk. Az I általános képletű új vegyületek kedvező fiziológiás tulajdonságaik alapján árnyékot adó vegyületként minden alkalmazási területen, ahol vízoldékony röntgenkontrasztanyagokra van szükség, felhasználhatók, különösen intravazális, szubarachnoidális és különböző lokális alkalmazásra kiválóan megfelelnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
