182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
182675 16 után 10 perccel és három állatnak a Flunitrazepam adagolás után 80 perccel adjuk he. Az EEG-t a Fouriertranszformáció szabályai szerint a frekvencia-tartományban folyamatosan analizáljuk; minden számított spektrum 1 percre vonatkozik. Az éber, kurareval kezelt patkányok hippocampusának normál EEG-jét 3,75—4,25 Hertz tartományban stabil thetaritmus jellemzi, mely a mesterséges lélegeztetés megkezdése után legalább 3 percig fennmarad. A megadott dózisban adagolt Flunitrazepam ezt a * thetaritnmst kb. 15 percig teljesen elnyomja. Ezután 2,75—3,25 Hertz tartományban lelassult ritmus következik, mely folyamatosan felgyorsul és az injekció t beadása után 1—1,5 órával ismét eléri a 4 Hertz értékű normál-frekvenciát. Amennyiben a teszt-vegyületet a fenti dózisban a Flunitrazepam-adagolás után a megadott idő múlva beadjuk, a thetaritmus 4 Hertznél azonnal és hosszantartóan normalizálódik. A Flunitrazepam-adagolás után 10 perccel beadott teszt-vegyület hatására a Flunitrazepam által elnyomott ritmus ismét visszatér és kezdettől a normál frekvenciának felel meg. Amennyiben a teszt-vegyületet 30 perccel a Flunitrazepam beadagolása után adjuk be, a lelassult mértékben visszatérő ritmus azonnal 4 Hertzes normálfrekvenciára gyorsul fel. Az (1) általános képletű vegyületek — mint már említettük — a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszert csillapító, izomrelaxáns, atatikus, vérnyomás-csökkentő és légzésdepresszív tulajdonságait antagonizálják. A fent említett ismert 1.4- benzodiazepinek a gyógyászatban sokoldalú felhasználást nyernek és gyakran nagy dózisokban kerülnek alkalmazásra és ezért az említett hatások erősen mellékhatásként érvényesülhetnek. Az (I) általános képletű vegyiileteket a trankvilláns hatású 1,4- -benzodiazepinek túlzott beadásának eredményeként fellépő mérgezések esetében antidótumként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a sebészetben és szülészetben a trankvilláns hatású 1.4- benzodiazepinekkel bevezetett altatás megrövidítésére is alkalmasak. Újszülötteknél a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek beadása révén az anyára visszaható esetleges légzésdepresszió kivédhető. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá más indikációs területeken felhasznált 1,4-benzodiazepineknek a központi idegrendszerre kifejtett az adott esetben nemkívánatos hatásainak visszaszorítására alkalmazhatjuk. A más indikációs területen felhasználható 1,4- -benzodiazepinek példáiként az 1.444.529 és 1.474.305 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett, sisztosomiaeid hatású (XXII) és (XXIII) általános képletű 1,4-benzodiazepineket említjük meg (a fenti képletekben RR jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; R9 jelentése halogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R10 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport). E vegyületek egyik képviselője a (-f )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. 15 Az alábbi kísérletekkel igazoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselői az igen erős sisztosomiaeid hatással rendelkező ( + )-5- -(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metiI-7-nitro-2H-l,4-ben- 5 zo-diazepin-2-on erős, azonban nem-kívánatos központi hatásait elnyomják anélkül, hogy a sisztosomiacid hatást bármilyen mértékben is befolyásolnák : 10 Egereket és aranyhörcsögöket 60 Schistosoma mansoni kercáriával megfertőzünk. Az állatokat a fertőzés után kb. 42 nappal a teszt-vegyület egyszeri orális dózisával kezeljük. Minden teszt-vegyülethez és dózishoz 5—5 állatot alkalmazunk. Kontrollként 15 10 kezeletlen állat szolgál. Az aranyhörcsögöket a kezelés után 2, míg az egereket a kezelés után 3 nappal leöljük és felboncoljuk. A bélfodorvénában, a portaérben és a májban levő féregpárokat kipreparáljuk, összeszámoljuk és a férgek állapotát (élő—elpusztult) 2C feljegyezzük. A teszt-vegyület sisztosomiaeid hatását a máj edényeiben elpusztult férgek fellépése jelzi. A kezeletlen kontroli-állatokban nem találunk elpusztult férgeket. Az értékelés oly módon történik, hogy a fertőzött, kezelt állatoknál kiszámítjuk a máj- 25 edényekben levő elpusztult féregpárok százalékos arányát. A teszt-vegyületek in vitro hatásának meghatározása céljából egerekből Schistosoma mansoni féreg- 30 párokat izolálunk és táptalajon 37 °C-on inkubálunk. A teszt-vegyületet oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk. A férgek mozgékonyságát 120 órán át mikroszkóp alatt megfigyeljük és feljegyezzük. A tesztvegyület sisztosomiaeid hatására a férgek mozgékony- 35 sága többé-kevésbé gyorsan csökken. A teszt-vegyületet nem tartalmazó táptalajon tartott kontroli-férgek normális mozgékonyságukat a teljes 120 órás kísérleti idő alatt megtartják. 40 Az (I) általános képletű vegyületek alábbi reprezentatív képviselőinek határozzuk meg a ( + )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (S-vegyiilet) sisztosomiaeid tulajdonságaira kifejtett hatását; 45 A-vegyület = etil-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbox il át ; R-vegyület = etil-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-3-oxo-9H-imidazo [ l,5-a]pirrolo [2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxilát ; 50 C-vegyület = etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát ; D-vegyület = etil-5,6-dihidro-5-metil-6-tioxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát. A kísérleti állatokon in vitro elvégzett kísérletek 55 eredményeit az alábbi III. táblázatban foglaljuk össze. Az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű teszt-vegyületek egyáltalán nem befolyásolják károsan a ( + )-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (S-vegyü- 00 let) sisztosomiaeid hatását. 9
