182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására

182675

14

Az I. táblázat folytatása

1:1

R1

R*

R3

Konfiguráció

R5

R®

D

f<:50

pM/1

E®50 mg/kg p. 0.

mg/kg p. 0.

—COOCH3

H-CH3

H

H

C = 0

9,0

13,5

—COOCH(CH3)2

H-ch3

—

H

H

C = 0

12,0

7,0

—cooch

3

H-ch3

—

F

H

C = 0

6,0

4,9

—COOCH(CH3)2

H-ch3

—

F

H

C=0

3,9

6,6

=-5000

—COOC2H5

H-ch3

—

H

F

C=0

2,0

2,1

>5000

—COOC2H5

H-ch3

—

H

Cl

c=o

3,0

0,48

—cooc

2h5

H-ch3

—

H-ch3

c=o

5,0

7,1

—COOCH3

-(CH2)3-S

H

H

c=o

32,0

3,5

2000—4000

—C00CH(CH,)2-(CH2)3-s

H

H

c=o

3,0

18,6

—cooc

2h5-(CH2)3-s

F

H

c=o

6,0

8,9

—cooc

2h5-(CH2)3-s

H

Cl

c=o

1,7

1,0

750—1500

—cooc2h5

~(CH2)3-s

H-ch3

c=o

5,0

6,5

—cooc

2h5

H-ch3

—

F

H

c=s

2,5

6,3

—COOC

2H5

—CH = CH—CH2--R/S

H

H

c=o

2,3

3,9

—cooc

2h5

—CH = CH—CH2— R/S

H

F

c=o

2,1

1,8

500—1000

II táblázat

A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepinszármazékok hatástani adatai

R1

R2

R3

D

Konfiguráció

IC50 |iM/l

ed50

p 0

—COOCH3-(CH2)3-C = 0

S

2,1

0,22

—COOC2H5-(CH2)3-C=0

S

0,9

1,3

—COOC2H5

H-CH3

c=o

—

U

12,6

—COOCH3

H-ch3

c=o

—

1,2

0,83

Az alábbiakban ismertetésre kerülő kísérletek igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselője — az etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát, a továbbiakban „teszt-vegyület” — az ismert Diazepam központi hatásait antagonizálja :

Kísérleti állatként hímnemű albino-patlíányokat (testsúly kb. 165 g) alkalmazunk. Az állatok 5 mg/kg i. v. dózisban Diazepamot kapnak, azonnal elalszanak, kiegyenesedő reflexet már nem mutatnak, legalább 60 percig oldalukon fekve alszanak és kb. 1,5 óra múlva lassan felébrednek ; az állatok 10 mg/kg i. p. Diazepamdózis hatására néhány percen belül elalszanak, kb. 2—3 órán át aludnak, majd lassan felébrednek. Az állatoknak az 5 mg/kg i. v. Diazepam-dózis beadása után 5 vagy 15 perccel vagy a 10 mg/kg i. p. Diazepamdózis beadása után 30 perccel 5 mg/kg i. v. dózisban be adjuk a teszt-vegyületet; az állatok ekkor azonnal felállnak és ide-oda szaladgálnak — ez az ébrenléti periódus 30—60 percig tart.

A teszt-vegyület 20 mg/kg i. p. dózisának hatására az állatok ébren maradnak és normálisan viselkednek. Az állatoknak 30 perc múlva 5 mg/kg i. v. dózisban Diazepamot beadva az injekció utáni első két percben 45 enyhe szedálás és ataxia következik be, ezek a tünetek azonban gyorsan eltűnnek és az ébrenlevő periódus legalább 30 percig folytatódik.

Az alábbi kísérletekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselője — az etil-(S)- 50 -11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát, a továbbiakban „teszt-vegyület” — az ismert Flunitrazepam központi hatásait antagonizálja-Ébren levő, kurareval kezelt, mesterségesen léle- 55 geztetett patkányokon négy kísérletet végzünk. A hátulsó hippocampus bipolárisan levezetett EEG nagyságát mérjük. Az állatoknak a levezetés megkezdése után 10 perccel 0,1 mg/kg i. v. dózisban Flunitrazepamot adunk be. A teszt-vegyületet 1 mg/kg 60 i. v. dózisban egy állatnak a Flunitrazepam adagolás

8