182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
182675 12 a szaggatott vonal a fenti jelentésű) oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XIX) általános képl'etű vegyületből (mely képletben A és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő-csoport) az X-el jelölt kilépő-csoportot önmagában ismert 5 módon lehasítjuk. X pl. valamely szulfonsavcsoportot (pl. metán-szulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi-csoportot stb.), halogénatomot (pl. klór-, bróm- vagy jódatomot stb.) jelent. Az X csoport lehasítását valamely bázissal (pl. nátrium-hidrid), iners szerves oldószerben 10 (pl. dimetil-formamid) történő kezeléssel végezhetjük el. A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekből 15 vagy a (XVIII) általános képletű vegyületekből állít- • hatjuk elő. A (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel (lásd 833.248 és 839.364 sz. belga szabadalmi leírás) a (II) általános 20 képletű vegyületekből kiindulva az A-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben A, a szaggatott vonal, R21, R31, R41 és X jelentése a fent megadott. A (VIII) általános képletű vegyületeket a (XX) 25 általános képletű vegyületekből (mely képletben A, a szaggatott vonal és Z jelentése a fent megadott) az R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon, és- 30 pedig az a), b), c) és kívánt esetben az i) és ii) eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok előállítására megadott módszerekkel analóg módon állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II), (IV), (V), (VI), (VIII) és (X) általános képletű vegyületek újak. 35 Az (I) általános képletű új vegyületek — mint már említettük —■ rendkívül értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Toxicitásuk csekély, a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és a trankvilláns hatású 1,4-benzo- 40 diazepin-származékok központi idegrendszer csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzés-depresszív tulajdonságainak antagonizálására képesek. 11 Az (I) általános képletű vegyületek központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a Life Science 20, 2101—2110 (1977) és Science 198, 849—851 (1977) irodalmi helyeken leírt módszerekkel határozzuk meg. E módszer szerint mérjük triciumozott Diazepamnak az agykéregben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének a teszt-vegyület által előidézett gátlását. ICjo (50%-os gátló koncentráció) értékének a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, mely a triciumozott Diazepamnak az agykéregben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való specifikus kötődését 50%-kal gátolja. A trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepin-származékok egyik tipikus tulajdonsága a kísérleti állatokon kifejtett kifejezett antikonvulzív hatás, mely pl. az ismert és általánosan elismert pentetrazol-teszttel igazolható. Az alábbiakban ismertetésre kerülő teszt kidolgozásához ezt a tulajdonságot használjuk fel ; a teszt segítségével lehetőség nyílik a trankvilláns hatású 1,4- -benzodiazepin-származékok antagonizálására képes vegyületek előállítására. A teszt során i egereknek a Pentetrazol (120 mg/kg i. p.) beadása előtt egy órával 5 mg/kg i. p. dózisban Diazepamot (ez szupramaximális dózis, mely több mint 99 állaton végrehajtott pentetrazol-tesztben valamennyi kísérleti állatot megvédett a görcsszerű rohamoktól) adagolunk és 15 perccel a pentetrazol beadása előtt orálisan a teszt-vegyületet adjuk be. A teszt-vegyületek antagonista hatását (azaz azt a képességét, hogy a pentetrazol-tesztben a Diazepam hatását kivédi) a tesztnél görcsszerű rohamokat szenvedő egerek összeszámolásával határozzuk meg. Az alábbi táblázatokban az (I) általános képletű vegyületekkel a fent ismertetett tesztben kapott eredményeket foglaljuk össze. A táblázatban a tesztvegyületek ED50 értékének a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük (mg/kg p. o.), mely az állatok 50%nál a fenti tesztben a Diazepam hatást kivédi. A táblázat ezenkívül a teszt-vegyületek fentiekben említett IC50 értékeit és néhány vegyület esetében az akut toxicitást (LDS0 mg/kg, egéren, egyszeri orális adagolás után) tartalmazza. I. táblázat A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű imidazo [l,5-a][l,4]-benzodiazepinszármazékok hatástani adatai R1 R2 R3 Konfiguráció R5 R" D IC50 gM/1 ED50 mg/kg p. 0. LD,,, mg/kg p. 0. —COOC2H5 H-CH3 F H C=0 2,5 5,8 >5000 —COOC2H5-(ch2v s H H C = 0 6,4 9,3 1250—2500 —cooc2h5 H-ch3 — H H C = 0 3,0 10,9 >5000 —cooc2h5 H-ch3 — H H c=s 6,0 8,9 7
