182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
39 ]82675 40 dietil-klór-foszfátot csepegtetünk és 10 percen át —-20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 1 g (9 millimól) káliumtercier-butilát 3 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát kb. —45 °C-ra hűtjük és 1,02 g (9 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott narancsszínű oldatot. -—20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük és a kapott elegyet félórán át hűtés nélkül keverjük. Ezután 1 ml ecetsavval semlegesítjük, vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát, felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatografáljuk és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott etil-(R,S)-ll,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazof 1,5-a j pirrolo [ 2,1-c j [ 1,4 ] benzodiazepin -1 - karboxilát 184—185,5 °C-on olvad. 40. példa 3,12 g (10 millimól) etil-(S)-10,11,12,12a-tetrahídro- 8- oxo - 8H - imidazo [5,1 - c ] pirrolo [ 1,2 - a] tieno [ 3,2 - e ] [1.4] diazepin-l-karboxilát, 80 mg porított káliumcianid és 30 ml etilénglikol elegyét egy éjjelen át 100 cC-on keverjük. Az etilénglikol eltávolítása után kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A kapott (2-hidroxi-etil)-(S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imídazo- [5,l-c]pirrolo [l,2-a]tieno [3,2-e][1.4] diazepin-l-karboxilát 182—184 °C-on olvad. 41. példa a) 2,32 g (10 millimól) (2R,llaS)-l,2,3,lla-tetrahidro-2-hidroxi-5H - pirrolo [2,1-c ] [l,4]benzodiazepin-5,ll (lOH)-dion és 20 ml piridin oldatát 0,86 ml (11 millimól) metánszulfokloriddal elegyítjük és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és 3x60 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktuniókat 2x30 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etanolos átkristályosítás után 179—181 °C-on olvadó (2R,llaS)-2,3,5, -10,11,11a -hexahidro- 5,11 - dioxo - 1H- pirrolo [2,1-c][1.4] benzodiazepin-2-il-metánszulfonátot kapunk. b) 5,92 g (135,7 millimól) nátrium-hídrid (55%-os olajos diszperzió) és 150 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját 17,0 g (54,8 millimól) (2R,llaS)-2,3,5,10,1 la-hexahidro-5,ll-dioxo-lH-pirrolo [2,1-e]- [ 1,4]benzodiazepin-2-il-metánszulfonáttal elegyítjük és kb. 16 órán át szobahőmérsékleten, majd kb. 16 órán keresztül 40 °C-on keverjük. Az elegyet vízzel elegyítjük, kb. 300 ml jegesvízbe öntjük, jégecettel semlegesítjük és 2 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és dioxánból átkristályosítjuk. A kapott (R,S)-l,lla-dihidro- 5H-pirrolo- [2,1-c ][ 1,4 Jbenzodiazepin -5,11 ( 10H) - dión 236—238 °C-on olvad. c) 1,01 g (23,2 millimól) nátrium-hidrid (550,',-os olajos diszperzió) 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához 4,15 g (19,4 millimól) (R,S)-1,1 la - dihidro - 5H -pirrolo [2,1 - c] [ 1,4]benzodiazepin - -5,ll(10H)-diont adunk. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet —40 °C-ra hűtjük és 3,1 ml (20,2 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten 2,33 g (21,3 millimól) kálium-tercier-butilát és 2,7 ml (21,3 millimól) izociánecetsav-etilészter 8 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett, acetonos-szárazjeges fürdővel lehűtött oldatával elegyítjük. Mihelyt a hőmérséklet a 20 °C-on elérte, az elegyet jégecettel semlegesítjük, kb. 200 ml vízbe öntjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etilacetátos átkristályosítás után 178 °C-on olvadó et il-(R,S)-13,13a-dihídro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo [2,1 -c ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk. 42. példa a) 12,1 g 5-(trifluor-metil)-izatin, 50 ml ecetsav és 50 ml ecetsavanhidrid elegyéhez 80 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten részletekben 10,0 g krómtrioxidot. adunk. Az utolsó részlet hozzáadása után 5 perccel a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. A kapott 5- -trifluormetil-izatosavanhidrid 264—266 °C-on olvad. b) 5,76 g (24,9 millimól) 5-trifluormetil-izatosavanhidrid és 2,44 g (27,4 millimól) szarkozin 8 ml diniétilszulfoxiddal képezett szuszpenzióját 4 órán át 100 cC-on keverjük, majd 70 ml vízbe öntjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, majd etilacetát és n-hexán 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon nyert 3,4-dihidro-4-metil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 203—206 °C-on olvad. c) 2,36 g (9,1 millimól) 3,4-dihidro-4-metil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát 5 °C-on 1,22 g (10,9 millimól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük, majd —40 °C-on 1,4 ml (9,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben másik lombikban 1,12 g (10 millimól) kálium-tercier-butilát 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőn történő hűtés közben 1,2 ml (10 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az ily módon kapott narancsszínű oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet kb. 15 perc elteltével jégecettel semlegesítjük, 80 ml jegesvízbe öntjük és 3X60 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3X60 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
