182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
37 182675 38 hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, majd 14 mii ecetsavat adunk hozzá, kb. 1000 ml vízbe öntjük és 3x250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 5 X 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)—( + )-etil-7-klór 11, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 242—244 °C-on olvad. 37. példa a) 39,5 5-bróm-izatosavanhidrid és 14,5 g szarkozin 150 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát keverés közben 100 °C-ra melegítjük. Mihelyt a hőmérséklet a 70 °C-ot eléri, heves széndioxid-fejlődés lép fel, mely kb. 30 perc múlva végetér. A reakcióelegyet további 30 percen át 100 °C-on keverjük, majd 900 ml jegesvízbe öntjük (hőmérséklet 5 °C). A kiváló kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumszárító-szekrényben foszforpentoxid felett 50 °C-on szárítjuk. Világosdrapp kristályok alakjában 7-bróm-3,4-díhidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-diont kapunk. A termék mintája metanolos átkristályosítás után 260—261 °C-on olvad. b) 17 g (63 millimól) 7-bróm-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 100 ml dimetilformamid oldatát argon-atmoszférában 7,5 g (67 millimól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük. A kapott oldatot —30 °C-on 11,56 g (67 millimól) dietil-klórfoszfáttal cseppenkét elegyítjük és 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 7,5 g (67 millimól) káli um-ter^ier-butilát és 30 ml dimetjl-fornamid oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 7,58 g (67 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez adjuk. A kapott reakcióelegyet hűtés nélkül félórán át keverjük, 8 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 600 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 194—195 °C-on olvadó etil-8-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. 38. példa a) 12,2 g (0,063 mól) 3-karbometoxi-4-amino-tiofénhidroklorid és 100 ml metilénklorid szuszpenziójához előbb 10 ml (0,126 mól) klór-acetil-kloridot, majd 17,5 ml (0,126 mól) trietilamint csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Az oldatot vízbe öntjük és 2x50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat 3 X 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A kapott kristályos 3-karbometoxi-4-[(klór-acetil)-amino]-tiofén 98—100 °C-on olvad. b) 13,25 g (0,057 mól) 3-karbometoxi-4-[(klór-acetil)-amino]-tiofénnek 60 ml dimetil-formamid és 60 ml toluol elegyével képezett oldatához 15,7 g káliumkarbonátot és 0,05 g kálium-jodidot adunk, majd metilamin állandó bevezetése közben 50 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 1 óra múlva jegesvízbe öntjük és toluollal háromszor extraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Olaj alakjában 3-karbometoxi-4-([(metilamino)-acetil]-amino)-tiofént kapunk. A megfelelő hidroklorid 234—236 °C-on olvad (bomlás). c) összesen 9,5 g (0,036 mól) 3-karbometoxi-4-([(metil-amino)-acetil]-amino)-tiofént védőgáz-atmoszférában keverés közbe 2 grammos részletekben 5 percen át 250 °C-on melegítünk. Az egyes részletekből kapott nyersterméket metanollal összeöblítjük, majd bepároljuk. Dimetil-formamid és éter elegyéből történő többszöri átkristályosítás után 263—265 °C-on olvadó tiszta 3,4-dihidro-4-metil-5IJ-tieno [3,4-e ] [ 1,4 ]diazepin-2,5(lH)-diont kapunk. d) 1,90 g (9,7 millimól) 3,4-dihidro-4-metil-5H- tieno[3,4-e][l,4]diazepin-2,5(lH)-dion és 15 ml dimetil-formamid elegyét argon-atmoszférában 0,35 g (9,7 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük, majd 1 órán át keverjük. Az oldathoz —30 °C-on 1,40 ml (9,7 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk. Az elegyet 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 1,08 g (9,7 millimól) kálium-tercier-butilát és 3 ml dimétil-formamid oldatát —50 °C-ra hűtjük, majd 1,09 g (9,7 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük, majd a kapott reakcióelegyet félórán át keverjük. Ezután 1 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 200 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo- [ 1,5-a ] tieno [3,4-f] [ 1,4]diazepin-3'karboxilát 207,5— 208,5 °C-on olvad. 39. példa 1,92 g (9 millimól) (S)-3,lla-dihidro-5H-pirrolo[2,lc ] [ 1,4 ]-benzodiazepin-5,11 ( 10H) -dión és 15 ml dimetil-formamid elegyét 0,33 g (9 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval elegyítjük és félórán át keverjük. Az elegyhez —30 °C-on 1,55 g (9 millimól) 5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 60 20
