182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
35 182675 36 zo 15,1-c ] pirrolo [ 1,2-a]tieno [3,2-e ] [ 1,4 ]diazepin- 1-karboxilát 212,5—213 °C-on olvad. 32. példa 1,50 g etil-(S)-10,11,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo [5,1-c ]pirrolo [l,2-a]tieno [3,2-e ] [ l,4]diazepin-l-karboxilátot és 100 mg porított kálium-cianidot 10 ml metanolban 20 órán át 50 °C-on keverünk. A reakcióoldatot bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán ele-* gyéből átkristályosítjuk. A kapott metil-(S)-10,11,12,- 12,a-tetrahidro-8-oxo-8H-imidazo [5,l-c]pirrolo [1,2-a ] -tieno [3,2-e] [l,4]diazepin-l-karboxilát 192—193 °C-on olvad. 33. példa a) 30,0 g (177 millimól) 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin-2,4{lH)-dion és 17,3 g (195 millimól) szarkozin 100 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 1,5 órán át 110 °C-on keverjük. A sötétbarna oldatot kb. 600 ml jegesvízbe öntjük. A kiváló olajat kb. 200 ml etilacetátban felvesszük, a vizes fázist kezdődő kristályosodásig vákuumban bepároljuk. A maradékot jégfürdőn kb. 3 órán át hűtjük, a kiváló terméket szűrjük, kevés vízzel mossuk, forgóbepárlóban szárítjuk. A kapott (3,4-dihidro-4-metil-2H-tieno [3,2-e] [l,4]diazepin-2,5- -lH)-dion 270—272 °C-on olvad. b) 4,8 g (24,5 millimól) 3,4-dihidro-4-metil-2H-tieno[3,2-e] [l,4]diazepin-2,5(lH)-dion és 30 ml dimetil-formamid 15 °C-ra hűtött szuszpenzióját argonatmoszférában 3,28 g (29,4 millimól) kálium-tercier - butiláttal elegyítjük. A sötétbarna oldatot —40 °C-ra hűtjük, majd 3,7 ml (25,7 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk —40 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további 20 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet —15 °C-ra emelkedik. Eközben mások lombikban 3,0 g (27 millimól) káli um-tercier-butilát 8 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 3,1 ml (27 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A narancsszínű oldatot —15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdő eltávolítása után a keverést addig folytatjuk, míg a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet 2 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 150 ml vízre öntjük és 3x150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 3x100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálásnak vetjük elá, majd etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott etil- 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3- -f][l,4]diazepin-3-karboxilát 160—162 °C-on olvad. 430 ing (1,5 millimól) etil-5,6-dihidro-5-inetil-6-oxo- 4H-imidazo[l,5-a]tieno [2,3-f][l,4]diazepin-3-karboxilát és 99 mg (1,5 millimól) kálium-cianid 15 ml vízmentes metanollal képezett szuszpenzióját keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd kb. 20 ml jegesvízzel elegyítjük és 3X30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 2x20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban levő etilacetáttal mossuk. A kapott metil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]-tieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-karboxilát 244-245 °C-on olvad. 34. példa 35. példa 16,85 g (0,075 mól) 3,4-dihidro-7-klór-4-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 150 ml tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában 8,98 g (0,08 mól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük, —10 °C-ra hűtjük, 12,94 g (0,08 mól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és 20 percen át —10 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 8,98 g (0,08 mól) káliumtercier-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot argon-atmoszférában kb. —50 °C-on 9,05 g (0,08 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml ecetsavat adunk hozzá, 500 ml vízbe öntjük és 3 X 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 2X200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 75 ml etilacetátot adunk és 0 °-on kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk és 125 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-8-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 188—189 ]C-on olvad. 36. példa 35g (0,14 mól) (S)—( + )-7-klór-l,2,3,lla-tetrahidro- 5H-pirrolo [2,1-c ][ 1,4 ]benzodiazepin-5,11 ( 10H) -dión és 170 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát argonatmoszférában 17,3 g (0,15 mól) kálium-tercier-butiláttal elegyítjük, miközben a hőmérséklet 24 °C-ról 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet —30 °C-ra hűtjük és —30 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 25 g (0,15 mól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá. Eközben másik lombikban 16,8 g (0,15 mól) káliumtercier-butilátot 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. —50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában 17,42 g (0,15 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20 °C és —10 °C közötti 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
