182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
33 182675 34 Eközben 11,2 g (0,10 mól) kálium-tercier-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot kb. —50 °C-ra hűtjük és argon-atmoszférában 11,3 g (0,10 mól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot 18—23 °C-on hűtés közben az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml ecetsavat adunk hozzá, 500ml vízbe öntjük és 2 X 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 3 X 300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékhoz 150 ml ecetsavat adunk és 0 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, hideg etilacetáttal mossuk. Ily módon etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pirrolo [2,1-c] [l,4]-benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. További mennyiségű fenti termék kristályosodik ki, op. : 195—196 °C. 28. példa 311 mg (1 millimól) etil-(S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro- 9-q‘io-9H-imidazo [l,5-a]pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepip-l-karboxilát, 66 mg kálium-cianid és 10 m vízmentes metanol elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, kevés vizet adunk hozzá, 3x10 ml kloroformmal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott metil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9 -oxo-9H-imidazo [ l,5-a]pirrolo [2,1-c] [1,4 ]benzodiazepin-l-karboxilát 165—167 °C-on olvad. 29. példa 5,0 g (0,0161 mól) etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9- -oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pirrolo [2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxilát és 3,46 g (0,0086 mól) 2,4-bisz-(p-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid 30 ml toluollal képezett elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A kapott 4,00 g (76,0%) etil-(S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-tioxo-9 H-imidazo [ 1,5-a jpirrolo [2,1-c ] [ 1,4]-henzodiazepin-l-karboxilát 180 ml etilacetátból történő átkristálvosítás után 227—229 °C-on olvad. 30. példa 934 mg (3 millimól) etil-(S)-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a jpirrolo [2,1-c ] [ 1,4 ]benzodiazepin-l-karboxilát és 198 mg (3 millimól) kálium-cianid 30 ml vízmentes 2-propanollal képezett elegyét 48 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 30 ml 2-propanolt és 198 mg (3 millimól) kálium-cianidot adunk és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és 3x30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 3X20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítása után kapott izopropil-(S)-ll,12,13,13a-tetreahidro-9-oxo-9H- imidazo [ 1,5-a jpirrolo [2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxilát 207—208 °C-on olvad. 31. példa a) 175 g (0,93 mól) 3-amino-2-tiofén-karbonsavmetilészter-hidroklorid, 1,8 liter n-butanol és 77 g nátrium-hidroxid elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott szuszpenziót forgóbepárlóban bepároljuk, majd a 3-amino- 2-tiofén-karbonsav-nátrium-sóból és nátrium-kloridból álló maradékot a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. Az elegyet 800 ml vízzel, 280 ml tömény sósavval és 230 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük. Az elegyen 15—25 °C-on 2,5 órán át foszgént, majd 15 percig levegőt vezetünk keresztül. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin-2,4(lH)-dion 220—221 °C-on olvad. b) 34,3 g (202 millimól) 2H-tieno[3,2-d][l,3]oxazin- 2,4(lH)-dion és 23,3 g (202 millimól) L-prolin 200 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát 1 órán át 110 °C-on keverjük. A kapott barna oldatot 2 liter vízbe öntjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló terméket szűrjük, forgóbepárlón szárítjuk és kb. 200 ml forrásban levő etilacetáttal mossuk. A kapott (S)-5a,6,7,8-tetrahidro-5H-pirrolo [l,2-a]tieno- [3,2-e ] [ 1,4 ]benzodiazepin-5,10(4H)-dion 244—247 °C-on olvad. c) 7 g (31,5 millimól) (S)-5a,6,7,8-terrahidro-5H- pirrolo [ 1,2-a ]t ieno [3,2-e ][ 1,4]benzodiazepin-5,10(4H)-diont 30 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk argon-at moszférában és —50 °C-on 3,92 g (35 millimól) kálium-tercíer-butiláttal elegyítjük. Az oldatot 10 percen át —50 °C-on keverjük, ezen a hőmérsékleten 6,0 g (35 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és további félórán át keverjük. Eközben másik lombikban 3,92 g (35 millimól) kálium-tercier-butilát 7 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 3,95 g (35 millimól) izociánecetsav-etilésztert adunk hozzá. A kapott narancsszínű oldatot —50 °C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet további 10 percen át —50 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten keverjük, 3,2 ml ecetsavval semlegesítjük, kb. 250 ml vízbe öntjük és 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extrakt irmokat 5X300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlop-kromatografálásnak vetjük elá, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-(S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-8-oxo-8H-imida-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5« 60 18
